XMRV beschleunigt die Zellproliferation*, die Transformationsaktivität und die Invasivität von Prostatakrebszellen durch eine Herabregulierung des Zellzyklus-Inhibitors p27Kip1

[*Zellproliferation: ist die Bezeichnung für schnelles Wachstum beziehungsweise Vermehrung von Gewebe. Die Zellproliferation äußert sich in Zellteilung und Zellwachstum, d.Ü.]

Zusammenfassung

Hintergrund

Das Xenotropic murine leukemia virus-related retrovirus (XMRV) ist ein kürzlich entdecktes Gammaretrovirus, das ursprünglich in Prostatatumoren entdeckt wurde.

Jedoch ist eine kausale Beziehung zwischen XMRV und Prostatakrebs aufgrund von einander widersprechenden Berichten über sein ätiologisches Vorkommen weiterhin umstritten. Obwohl man weiß, dass Gammaretroviren bei Tieren Krebs auslösen, ist ein Mechanismus für eine XMRV-induzierte Karzinogese weiterhin nicht bekannt.

Verschiedene Mechanismen, zu denen Insertionsmutagenese, proinflammatorische Effekte, onkogene virale Protein, Immunsuppression und veränderte Epithel/Stroma-Wechselwirkungen sind für eine Rolle des XMRV bei Prostatakrebs vorgeschlagen worden.

Es fehlen jedoch biochemische Daten, die einen dieser Mechanismen stützen würden. Deshalb war unser Ziel, die mögliche Rolle des XMRV in der Prostatakarzinogenese zu untersuchen.

Methoden

Die Bestimmung der Wachstumskinetik von Prostatakrebszellen wurde mit dem MTT-Test (zum metabolischen Status) durchgeführt. Die in vitro Transformation und Invasion wurde durch mit dem Weichagar-Koloniebildungstest durchgeführt bzw. mit dem Matrigel Zellinvasionsassay.

Die p27Kip1-Expression wurde mit Hilfe von Westernblot bestimmt, und die MMP-Aktivierung mit Gelatine-Zymographie untersucht.

Die Heraufregulierung der miR221- und der miR22-Expression wurde mit Echtzeit-PCR untersucht.

Ergebnisse

Wir zeigen auf, dass eine XMRV-Infektion die Zellproliferation und die Transformation beschleunigen und die Invasivität von langsam wachsenden Prostatakrebszellen steigern kann.

Die molekulare Basis dieser viral induzierten Aktivitäten wird über die Herabregulierung der Cyclin/Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors p27Kip1vermittelt. Downstream-Analysen zeigten, dass eine XMRV-Infektion die miR221- und die miR222-Expression heraufreguliert, die auf die mRNA des p27Kip1 abzielen.

Schlussfolgerungen

Wir schlagen vor, dass eine Herabregulierung des p27Kip1 durch eine XMRV-Infektion den Übergang von G1 zu S fördert und damit das Wachstum von Prostatakrebszellen beschleunigt. Wenn XMRV bei Menschen vorliegt – so implizieren unsere Ergebnisse – dann kann das Retrovirus in einer entsprechenden zellulären Mikroumgebung als Kofaktor dienen, um die Krebsentwicklung in der Prostata zu begünstigen.

Belege für Entzündungsprozesse und eine Aktivierung der zellvermittelten Immunität bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS): Erhöhung von Interleukin-1, Tumornekrosefaktor-α, PMN-Elastase, Lysozym und Neopterin

Zusammenfassung

Hintergrund

Es gibt Belege dafür, dass inflammatorische Pfade und zellvermittelte Immunität (CMI) in der Pathophysiologie des ME/CFS (Myalgische Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom) eine wichtige Rolle spielen. Es ist bekannt, dass die Aktivierung von inflammatorischen Pfaden und CMI-Pfaden einschließlich erhöhter Zytokinwerte Erschöpfung und somatische Symptome auslösen. Angesichts des großen Ausmaßes des inflammatorischen Zustands bei ME/CFS war das Ziel dieser Studie zu untersuchen, ob inflammatorische Marker und Marker für eine zellvermittelte Immunität (CMI) bei Menschen mit ME/CFS erhöht sind.

Methoden

Deshalb haben wir in dieser Studie die Plasma-Interleukin-(IL)1-Werte, den Tumornekrosefaktor(TNF) α und die PMN-Elastase sowie Neopterin und Lysozym im Serum von 107 Patienten mit ME/CFS, 37 Patienten mit chronischer Erschöpfung (CF) und 20 gesunden Kontrollpersonen gemessen. Die Schwere des ME/CFS wurde mit der Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome (FF) Rating Scale ermittelt.

Ergebnisse

Das Serum-IL-1, TNFα, Neopterin and Lysozym sind bei Patienten mit ME/CFS signifikant höher als bei den gesunden Kontrollen und Patienten mit chronischer Erschöpfung (CF). Erhöhte IL-1- und TNFα-Werte sind signifikant korreliert mit Erschöpfung, Traurigkeit, autonomen Symptomen und grippeähnlichen Zuständen und eine erhöhte PMN-Elastase ist korreliert mit Konzentrationsschwierigkeiten, dem Versagen des Gedächtnisses und dem subjektiven Empfinden einer Infektion.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse zeigen, dass ME/CFS von niedriggradiger Entzündung und einer Aktivierung der zellvermittelten Immunität gekennzeichnet ist. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die charakteristischen Symptome des ME/CFS wie Erschöpfung, autonome Symptome und grippeähnliche Zustände von inflammatorischen Mediatoren wie z.B. IL-1 und TNFα verursacht sein könnten.

Verminderung von grauer und weißer Gehirnsubstanz bei ME/CFS-Patienten

Die Entstehung von Krebs und der Zusammenhang mit Retrovirus-Infektionen

Zusammenfassung

Retrovirus-Infektionen werden als wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung von Krebs beim Menschen angesehen, da etwa 15-20% der Krebserkrankungen weltweit von Infektionserregern verursacht werden. Dieser Bericht diskutiert die am besten untersuchten onkogenen Retroviren, zu denen das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das human T-Zell-Leukämie-Virus (HTLV-1 und HTLV-2), das Rous-Sarkom-Virus, das Abelson-Maus-Leukämie-Virus (A-MuLV), das Moloney-Maus-Leukämie-Virus (M-MuLV), das Maus-Mammatumorvirus (MMTV), das bovine Leukämie-Virus (BLV), das Jaagsiekte-Schaf-Retrovirus (JSRV) und das Friend spleen focus-forming Virus (SFFV) gehören. Die Rolle von Retroviren als Auslöser der Krebsentstehung, die Mechanismen, die der onkogenen Transformation zugrunde liegen und die Übertragungswege verschiedener mit Krebs im Zusammenhang stehenden retroviraler Infektionen werden ebenfalls beschrieben. Schließlich wird die Bedeutung von mit Krebs im Zusammenhang stehenden retroviralen Infektionen diskutiert. Diese Übersicht ist eine aktualisierte Darstellung der durch retrovirale Infektionen verursachten Krebsentstehung.

Interviews mit ME/CFS-Patienten auf YouTube

Der Fernseh-Journalist Llewellyn King hat eine Folge von Interviews mit ME/CFS-Patienten und Patientenvertretern produziert, die auf YouTube angesehen werden können. Die 14. Folge ist kürzlich herausgegeben worden. Es handelt sich um ein Interview mit der ME/CFS-Patientin und Aktivistin Dr. Mary Schweitzer.

Gerade ist Folge 15 erschienen - ein Interview mit Pat Fero, die selbst erkrankt und deren Sohn 2005 nach vielen Jahren schwerer ME/CFS-Erkrankung gestorben ist.

Die anderen Folgen sind auf der rechten Seite dieser Website verlinkt:

http://www.youtube.com/user/MECFSAlert

Chinesische Forscher finden eine Heraufregulierung der Messenger-RNA-Expression des TGF-β1 im Blut von CFS-Patienten

Es wurde bereits in früheren Forschungsarbeiten gezeigt, dass die Anomalien der Immunzellen bei Patienten mit dem Chronic Fatigue Syndrom eng zusammenhängen mit der Beteiligung des TGF-β. Um diesen Zusammenhang zu untersuchen, wurden in dieser Studie die Messenger-RNA-Werte des TGF-β1 in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von CFS-Patienten gemessen.

Der durchschnittliche Wert der TGF-β1 mRNA Expression war bei den untersuchten 63 CFS-Patienten signifikant höher als bei den 50 Kontrollpersonen mit anderen Erkrankungen und bei den 50 gesunden Kontrollpersonen. Es wurde kein Unterschied zwischen den Kontrollpersonen mit anderen Erkrankungen und den gesunden Kontrollen festgestellt.

Die Expression des TGF-β1 in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes ist bei Patienten mit CFS signifikant erhöht. Dies könnte mit der Pathogenes der Krankheit korrelieren.

Informationen zu GcMAF

Kenny de Meirleir über GcMAF und ME/CFS

Video von Rede von Kenny de Meirleir am 20 November 2011 im Mt Sinai Hospital: http://cfspatientadvocate.blogspot.com/2011/11/mt-sinai-mecfs-conference-de-meirleir.html

Aktivierung der Makrophagen durch GcMAF und wodurch sie verhindert wird:

Im Normalfall ist für die Aktivierung der Makrophagen das Gc-Protein (Vitamin-D3-bindendes Protein) nötig. Das Gc-Protein wird durch spezifische Enzyme der B- und T-Lymphozyten aktiviert und zu GcMAF transformiert, die dann die Makrophagen aktivieren.

Bei gestörter Immunantwort, aber z.B. auch bei Krebs und einer HIV-Infektion gibt ein Übermaß eines Enzyms mit dem Namen Nagalase (kurz für alpha-N-acetylgalactosaminidase). Diese löst aus dem Gc-Protein, dem Vorläufer des GcMAF, ein Zuckermolekül heraus. Das deglykosylierte Gc-Protein kann nicht in GcMAF transformiert werden, d.h. die Makrophagen werden nicht oder unzureichend aktiviert bzw. deren Fähigkeiten, Tumorzellen oder HIV-infizierte Zellen abzutöten, wird unterbunden, sodass sie auf diese Art und Weise der Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem entkommen können.

Das Enzym Nagalase wird z.B. von HIV- und Krebszellen produziert, auch Darmbakterien können das. Ursachen für die erhöhte Nagalase-Ausschüttung bei ME/CFS-Patienten könnten sein: Retroviren, reaktivierte Herpes-Viren, Darmbakterien, humane endogene Retroviren (HERVs). Auch bei Anomalien der B- und T-Zellen gibt es eine weniger effektive Aktivierung des GcMAF.

Die Nagalase-Werte haben sich als guter Marker für ME/CFS herausgestellt. Er hat 395 ME/CFS-Patienten untersucht und mit normalen Kontrollen verglichen, und nur 12 von 395 hatten eine normale Nagalase-Aktivität. Werte bei Patienten zwischen 0,28 und 4,0 nmol/min ng….

Paul Cheney hat herausgefunden, dass die Nagalase-Werte umgekehrt proportional zum klinischen Status sind, also: je höher die Nagalase-Werte, desto schlechter geht es den Patienten.

Die Reaktionsfähigkeit des Vitamin-D-bindenden Proteins (GcMAF) hängt von dem entsprechenden Genpolymorphismus des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) ab. Also, die genetische Ausstattung der Menschen ist unterschiedlich und bestimmt, ob sie mehr oder weniger gut auf das GcMAF reagieren. Diesen genetischen Polymorphismus kann man messen, und er bestimmt, wieviel GcMAF man therapeutisch einsetzen sollte. (Diese Genpolymorphismen heißen GVDR-FOK1 und GVDR-Bsm1.)

Therapie mit GcMAF

Vor einer Therapie mit GcMAF ist es also sinnvoll, die Nagalase-Werte und diesen Genpolymorphismus zu bestimmen

Man kann diese körpereigene Substanz GcMAF künstlich herstellen. Es gibt verschiedene Quellen. Das von de Meirleir verwendete entspricht wohl dem ursprünglichen, von Yamamoto hergestellten (s.u.). Früher hat man mit 100ng pro Woche per Infusion, dann subkutan verabreicht, angefangen. Jetzt fängt man mit einer niedrigeren Dosierung (25 ng) pro Woche an und steigert dann langsam. 25 ng sind nur wenige tausend Moleküle. Die Substanz ist hochwirksam.

De Meirleir hat bei 68 von 101 behandelten ME/CFS-Patienten eine deutliche Zustandsverbesserung beobachtet, gemessen an der Karnofsky-Skala. Es hat dabei keine schweren Nebenwirkungen und auch keine Autoimmunerkrankungen gegeben.

Ein Marker für die erfolgreiche Aktivierung der Makrophagen bzw. die Eliminierung von Krebszellen und HIV sind die Nagalase-Werte: fallen sie auf ein Normalmaß ab, war die Behandlung erfolgreich.

Zum Ende seines Vortrags sagte er, die GcMAF-Geschichte stecke noch in den Kinderschuhen und brauche mehr Forschung.

Er sagte in der Diskussion, dass sie eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit GcMAF mit mehreren hundert Patienten vorbereiten.

In Gesprächen mit Patienten betonte er, dass GcMAF keine Behandlung einer Retrovirus- oder einer anderen Infektion sei, sondern eine Stärkung des Immunsystems – die natürlich dann zu einer Abschwächung oder gar Eliminierung von Viren/Retroviren führen kann.

De Meirleir warnte vor den möglichen Nebenwirkungen anderer Zubereitungen als der nach Yamamoto.

Außerdem sagte er, dass sie bereits eine Menge über das Verhalten des XMRV herausgefunden hätten, was er aber nicht in der Öffentlichkeit darstellen könne, bevor die noch laufenden Studien veröffentlicht sind. Er sprach von 10 Monaten. Und er sagte, dass das XMRV bei Menschen, die stärker erkrankt sind, schwerer zu finden sei, als bei weniger stark erkrankten Patienten. Er findet das XMRV eher in Magenbiopsien.

Weitere Infos z.B. unter:

http://www.cheneyclinic.com/gcmaf-studies-presented-at-iacfsme-meetings-in-ottawa/833

http://www.gcmaf.eu/info/  (Vorsicht: das hier vertriebene GcMAF ist NICHT das von de Meirleir verwendete GcMAF! Aber es gibt eine Menge Infos auf der Seite.)

Hunderte Beiträge und Erfahrungsberichte gibt es hier im Forum bei Phoenixrising.

Immuntherapie von HIV-infizierten Patienten mit GcMAF

Zusammenfassung

Das Serum Gc protein (auch bekannt als Vitamin D₃-bindendes Protein) ist der Vorläufer des wichtigsten Makrophagen-aktivierenden Faktors (MAF). Die MAF-Vorläufer-Aktivität des Serum-Gc-Proteins bei HIV-infizierten Patienten ist vermindert oder verlorengegangen, weil das Gc-Protein durch -N-acetylgalactosaminidase (Nagalase) deglycosyliert wird [also eines Zuckermoleküls beraubt wird, d.Ü.]. Diese Nagalase wird von HIV-infizierten Zellen ausgeschüttet.  Deshalb können die Makrophagen von HIV-infizierten Patienten mit dem deglycosylierten Gc-Protein nicht aktiviert werden, was zur Immunsuppression führt. Da Nagalase die spezifische Komponente des Hüllproteins gp120 ist, ist die Nagalase-Aktivität die Summe von Enzymaktivitäten, die sowohl von HIV-Virionen als auch von Hüllproteinen befördert/getragen wird. Diese Nagalase-Träger wurden bereits mit Anti-HIV-Immunglobulin G (IgG) komplexiert, haben aber die Nagalase-Aktivität beibehalten, die für die Infektiosität nötig ist. Eine schrittweise Behandlung von gereinigtem Gc-Protein mit immobilisierter β-Galactosidase und Salidase brachte den wirksamsten Makrophagen-aktivierenden Faktor (als GcMAF bezeichnet) hervor, der beim Menschen keine Nebenwirkungen erzeugt. Makrophagen, die durch die Verabreichung von 100 ng GcMAF aktiviert werden, entwickeln eine große Anzahl von Fc-Rezeptoren sowie eine enorme Variation von Rezeptoren, die IgG-gebundene und ungebundene HIV-Virione erkennen. Da latent HIV-infizierte Zellen instabil sind und ständig HIV-Virione ausschütten, fangen die aktivierten Makrophagen die ausgeschütteten HIV-Virione rasch ab, um eine Re-Infektion zu verhindern, die zu einer Erschöpfung der infizierten Zellen führt. Nach weniger als 18 wöchentlichen Verabreichungen von 100 ng GcMAF bei nicht-anämischen Patienten zeigten sie eine niedrige Nagalase-Aktivität im Serum, die der gesunder Kontrollpersonen entspricht. Das lässt auf eine Beseitigung der HIV-Infektion schließen, die auch dadurch bestätigt wurde, dass es keine Bildung von infektiösen Zentren durch Proviren induzierende, mit dem Wirkstoff behandelte PBMCs von Patienten gibt. Es gab kein Wiederauftreten und die gesunden CD+Zellzahlen wurden über sieben Jahre hinweg aufrechterhalten.

In den verschiedensten Bereichen der Medizin haben die Autoren mehr Gewicht auf die Darstellung der Wirksamkeitsmessung bei kontrollierten randomisierten Studien gelegt als auf die Schäden, insbesondere die Schäden, die durch nicht-pharmakologische Interventionen entstehen. Um diese Sache wieder ins Lot zu bringen, haben Forscher wie etwa die Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-Gruppe und andere Leitlinien herausgebracht, die zu einer verbesserten Darstellung von Schäden führen sollen. Stufenweise gesteigertes körperliches Training (Graded Exercise Therapy [GET]) und kognitive Verhaltenstherapie (CBT), die auf ansteigendem Aktivitätsniveau basieren, werden oft bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) empfohlen. Es wurden jedoch in jetzt veröffentlichten Studien Anomalien im Zusammenhang mit körperlicher Belastung dokumentiert, und es wurden hohe Raten an schädlichen Auswirkungen auf körperliches Training in einer Reihe von Patientenumfragen berichtet. 51 Prozent der Befragten (Bandbreite 28-82%, n=4338, bei acht Umfragen) berichteten, dass ansteigendes körperliches Training (GET) ihren Gesundheitszustand verschlechtert hat, während 20% der Befragten (Bandbreite 7-38%, n=1808, fünf Umfragen) vergleichbare Ergebnisse für kognitive Verhaltenstherapie (CBT) berichteten.

Dieser Artikel nimmt die CONSORT-Richtlinien als Ausgangsbasis, ermittelt Schwierigkeiten bei der Darstellung von Schäden in früheren kontrollierten randomisierten Studien und schlägt mögliche Strategien zur Verbesserung dieser Darstellung in Zukunft vor. Fragen im Hinblick auf die Heterogenität der untersuchten Personen und der Interventionen, das Nachverfolgen von schädlichen Nebenwirkungen, die Befolgung (Compliance) der Teilnehmer von Therapievorschlägen, die Messung von Schäden durch patientenorientierte und objektive Ergebnismessungen werden diskutiert. Die kürzlich veröffentlichten PACE-Trials (Pacing, graded activity, and cognitive behaviour therapy: a randomised evaluation), die ausdrücklich auf die Einschätzung der „Sicherheit“ sowie der Wirksamkeit abzielen, werden ebenfalls detailliert analysiert. Angehörige der medizinischen Berufe, Forscher und Patienten benötigen Daten von hoher Qualität über die Schäden, um das Verhältnis von Nutzen und Risiko bei CBT und GET angemessen einschätzen zu können.

Im Verlauf seiner Analyse zitiert Tom Kindlon (auf Seite 6 des Dokuments) drei ME/CFS-Patienten, die schwere Schäden durch die immer wieder empfohlene und häufig auch aufgezwungene körperliche Aktivierung erlitten haben:

„Ich habe an der Graded Exercise Therapie über die (Name der Spezialambulanz für ME/CFS) teilgenommen. Das hat zu einem Rückfall geführt, durch den ich wegen des Drucks in meinem Kopf und aufgrund von Brustschmerzen ein ganzes Jahr lang unfähig war, aufrecht zu sitzen. Ich habe dann einen Rückfall erlitten und bin in der Abteilung für Herzkrankheiten meines örtlichen NHS-Krankenhauses gelandet.“

„Die Graded Exercise Therapie hat meinen Zustand dramatisch verschlechtert, und ich habe keinen Zweifel daran, dass sie ein entscheidender Faktor dafür war, dass ich nach 20 Jahren immer noch schwer krank bin.“

„Ich habe mit einem Physiotherapeuten gearbeitet, der keinerlei Erfahrung mit ME hatte. Mein Zustand verschlechterte sich gravierend, und nach vier Monaten dieser Behandlung erlitt ich einen schweren Rückfall. Ich hatte so etwas wie einen nicht diagnostizierten Schlaganfall, kollabierte und wurde unfähig, für mich selbst zu sorgen. Als ich in das Krankenhaus hineinging, konnte ich um die 100 Meter laufen, konnte selbständig essen, mich waschen und anziehen. Als ich das Krankenhaus verließ, konnte ich nicht das geringste Gewicht heben, hatte keinerlei nennenswerte Muskulatur mehr in den Beinen und brauchte zwei Leute, um mich zur Toilette zu bringen oder ins und aus dem Bett. Ich konnte meine Hände nicht mehr gebrauchen und war vollständig bettlägerig. Ich konnte nicht an die Kissen gelehnt aufrecht sitzen und ein Gespräch war unmöglich. Ich schaffte es kaum mit der Hand zu essen, von der Benutzung von Besteck war gar nicht zu reden. Neun Jahre später geht es mir etwas besser, aber ich bin immer noch ans Bett gefesselt.“

Ein Bericht von Jennifer M. Spotila findet sich unter: http://www.research1st.com/2011/11/15/cfsac-mtg-summary/