Die Frage, ob es eine Genetische Ursache für CFS gäbe, beantwortete Dr. Schnakenberg mit einem „klaren Jein“. Es gäbe nicht nur eine Ursache, und man wisse nicht, was Henne und was Ei ist. ME/CFS ist auf jeden Fall ein Erscheinungsbild, zu dem auch genetische Faktoren beitragen können. Die Entzündungswerte, die man bei ME/CFS misst, haben etwas mit der Genetik zu tun. Tatsächlich hat man, so erläuterte Schnakenberg am Ende seines Vortrags, neun Gene gefunden, die so etwas wie ein genetischer Fingerabdruck für die CFS-Erkrankung sind.

Ein Grundkurs in Genetik:

Um dieses Forschungsergebnis zu verstehen, beschrieb Dr. Schnakenberg zunächst den Zellaufbau und den Zellkern, in dem die DNA, also unsere Erbsubstanz, in einem Knäuel aufgewickelt ist.Wenn man diesen Genfaden biochemisch auseinandergedröselt, dann ist er etwa einen Meter lang. Auf der DNA ist alles codiert, was den Menschen ausmacht, von der Embryogenese bis hin zur somatischen Zellteilung auf phänotypischer Ebene. Wenn eine Zelle sich teilt, kann man die 46 Chromosomen erkennen, von denen wir je die Hälfte von Vater und Mutter geerbt haben. Eine Genomanalyse sagt also auch immer etwas über Vater und Mutter auf.

Die Grundbausteine der DNA sind vier verschiedene Nukleinbasen: Basen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die sich kombinieren. Adenin paart sich mit Thymin und umgekehrt, Cytosin paart sich mit Guanin. Das menschliche Genom besteht aus 3x10⁹ Basenpaaren, und in der Reihenfolge der Bausteine A, C, G, T (der Basensequenz) ist die genetische Information verankert. Man hat heute die technischen Mittel, die Abfolge dieser Basenpaare abzulesen, ein zeitaufwendiger Prozess. Bioinformatiker können diese Abfolge lesen und verstehen.

Durch das humane Genomprojekt hat man herausgefunden, dass es auf diesem einen Meter 25.000 Gene gibt. Menschen untereinander sind zu 99,9% identisch, die Unterschiede ihres Genoms betragen also nur 0,1%. Aber genau diese Unterschiede, die genetische Variabilität bzw. die Sequenzvariationen sind dann u.U. auch relevant für die Frage des ME/CFS. Gene sind bestimmte Abschnitte auf diesem Meter, die, wenn sie abgelesen und umgesetzt werden, zur Produktion von 150.000 bis 300.000 verschiedenen Proteinen führen.

Die Kombination der Nukleinbasen bilden die Sequenzen, die von der Zelle abgelesen und in Aminosäuren umgesetzt werden. Und aus diesen Aminosäuren bilden sich dann die Proteine, aus denen wir bestehen, also letztlich unseres Phänotyps. 15% des Meters sind mit Genen besetzt, und damit die Zelle weiß, wo sie mit dem Ablesen anfangen und aufhören soll, gibt es am Beginn und am Ende eines Gens jeweils ein Start- und Stopsignal aus drei dieser Nukleinbasen.

Es gibt einen zweiten genetischen Code, ein Forschungsfeld, das in nächster Zukunft eine Bedeutung bekommen wird, und das ist das Konzept der Methylierung. An bestimmten Stellen des Gens docken sich Methylgruppen an, die darüber entscheiden, ob ein Gen aktiv ist oder nicht, d.h. abgelesen wird oder nicht. Diese Methylgruppen wirken wie ein Lichtschalter – sie stellen quasi das Gen an oder aus. Diese Methylgruppen sind genauso wie etwa das Vitamin D sogenannte Transkriptionsfaktoren, die in der Lage sind, Gene an- und auszuschalten.

Diese Methylierungsmuster werden zunächst von der Mutter mitvererbt, sie werden bei der Embryonalentwicklung wieder entfernt, so dass das Kind ein eigenes Methylierungsmuster entwickelt.

Die Methylierungsmuster sind durch Umweltfaktoren beeinflussbar, z.B. durch Umweltschadstoffe wie Pyrethroide oder Holzschutzmittel. Dadurch kommt es dann zu einer veränderten Genexpression und zum Anschalten verschiedener anderer Gene.

Aufbaukurs Genetik:

Ist das Genom verantwortlich?

Wenn man der Frage nachgeht,ob und wie das Genom für Krankheiten verantwortlich ist, dann muss man verschiedene Untersuchungsebenen betrachten: das Genom bzw. die Sequenzvariationen, das Epigenom, das Transkriptom, das Proteom und das Metabolom.

Auf der Ebene des Epigenoms gibt esbislang nur ein Gen, das diagnostisch eingesetzt wird. Das sogenannte Septimgen. Mit dem Nachweis dieser genetischen Veränderung kann man im Blut erkennen, ob ein Mensch einen colorektalen Tumor hat. Im umweltmedizinischen Bereich, also z.B. bei CFS und Fibromyalgie, wird es noch eine Weile dauern, bis das spezifische Methylierungsmuster aufgeklärt wird. (Das Epigenom umfasst die Eigenschaften, die nicht auf der DNA festgelegt sind, die aber dennoch von einer Zelle auf die Tochterzelle weitergegeben werden – z.B. über diese Methylierungsmuster.)

Das Transkriptom ist die Ebene, welche Gene an und welche abgeschaltet sind, d.h. welche Gene in einer Zelle gerade von DNA in RNA umgeschrieben, also transkribiert sind. Hier könnte man ansetzen, um eine mögliche Diagnose des CFS mit Hilfe eines sogenannten Gen-Arrays zu erreichen. Auch hier kann man im Prinzip spezifische Muster erkennen und nachweisen – und das müsste man auch für CFS erforschen. Prof. Scheibenbogen plant, wenn sie die entsprechende finanzielle Förderung bekommt, 10.000 Gene auf solchen Arrays zu untersuchen, um herauszufinden, welche davon bei ME/CFS an- und ausgeschaltet sind. Daraus könnte sich ein diagnostischer Marker ergeben, wobei es wahrscheinlich ist, dass wir nicht nur einen, sondern mehrere Marker finden.

Das Proteom ist die Gesamtheit der zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle vorliegenden Proteine, also eine Ebene weiter oben. Die Proteomanalytik wird sich in den nächsten Jahren sehr stark weiterentwickeln. Hier kann man noch keine Anhaltspunkte für einen diagnostischen Marker für CFS ableiten.

Das Metabolom ist die Ebene, der z.B. die Abbildung von Martin Pall zum NO/ONOO-Zyklus entspricht, d.h. die Ebene, mit der man viele Vorgänge des Stoffwechsels erfassen kann. Damit kann man viele genetische Effekte erklären.

Bei der Frage, welche Bedeutung die Gene im Diagnose-Algorithmus des ME/CFS haben, ist die sogenannte Penetranz eines Gens wichtig, d.h. die Wahrscheinlichkeit, dass es sich durchsetzt, also vom Genotyp zum Phänotyp führt. Wenn z.B. jemand Träger des Chorea-Huntington-Gens ist, so wird er zu 100% daran erkranken. Es gibt aber auch genetische Variationen, die nicht zu 100% zu einer bestimmten Krankheit führen und bei denen man durch eine ausgleichende Medikamentengabe durchaus etwas machen kann.

Bei Multisystemerkrankungen wie CFS sind durchaus auch Gene beteiligt, sie haben aber eine untergeordnete Penetranz. Umweltfaktoren haben hier einen größeren Anteil. Beeindruckend seien die Ergebnisse der XMRV-Forschung – das Retrovirus integriert sich in das menschliche Genom und wird Teil der Sequenz. Man würde es also bei einer Genomanalyse auch finden. Und man hofft, daraus einen biologischen Marker entwickeln zu können.

Ein Hierachiemodell der Einflussfaktoren

Das vernünftigste Modell zur Erklärung der Multisystemerkrankungen ist die folgende Hiearchie, beginnend bei der genetischenDisposition, die man geerbt hat und endend bei den Symptomen einer Erkrankung:

Die Genetische Disposition haben wir von unseren Eltern über die Gene geerbt. Dann bauen wir durch eine initiale Exposition wie etwa eine Viruserkrankung oder Umweltgifte eine Suszeptibilität, also Anfälligkeit, auf. Es kommt dadurch möglicherweise zu einem Toleranzverlust und zur Sensitivität, d.h., Dinge, die man früher toleriert hat, führen jetzt zu einer Überempfindlichkeitsreaktion. Dadurch werden bereits im Niedrigdosisbereich Symptome sichtbar, die dann das Krankheitsbild ausmachen.

Ein gutes Modell ist das des NO/ONOO-Zyklus von Martin Pall. Schnakenberg ergänzt es insofern, als bestimmte Triggerfaktoren für diesen Zyklus wie z.B. die Zytokine und Superoxiddismutase genetisch bedingt stärker exprimiert werden können, also durch genetische Faktoren verstärkt produziert werden. Das führt dazu, dass ein Mensch, der genetisch bedingt mehr IL1-ß produziert, bei der gleichen Exposition stärker reagiert als ein Mensch, der diese Sequenz nicht hat. Man muss immer die Sequenzvariationen in Verbindung mit den Umweltfaktoren sehen, denn beides wirkt zusammen. Die Erhöhung des Erkrankungsrisikos ist immer von beidem abhängig, von der genetischen Anlage und den Umweltfaktoren.

Ein weiteres Beispiel für einen solchen Zusammenhang ist der zwischen Genen und Mitochondrienfunktion. Mitochondrien haben wichtige Funktion im programmierten Zelltod und im Zitronensäurezyklus. Ein wichtiges Enzym im Rahmen der Energieproduktion in den Mitochondrien ist die SOD (Superoxiddismutase). Sie hat die Aufgabe, Radikale abzufangen und elimiert oxidativen Stress, der im normalen Stoffwechsel auftritt. Wenn die SOD genetisch bedingt verändert ist, dann kann sie Radikale nicht mehr optimal einfangen. D.h. es gibt Menschen, die eine genetische Veranlagung haben, sehr viel mehr oxidativen Stress aufzubauen, der dann in den Mitochondrien vorhanden ist.

Wie ermittelt man genetische Hintergründe von Krankheiten?

Eine der Strategien zum Auffinden eines genetischen Hintergrunds von Krankheiten ist die Erstellung eines Familienstammbaums. In einer humangenetischen Beratung kann man dadurch bereits sehen, ob es einen möglichen genetischen Hintergrund einer Erkrankung geben könnte. Eine zweite Strategie sind Zwillingsstudien. Eine dritte Möglichkeit sind die sogenannten genomweiten Assoziationsstudien: dabei versucht man, einzelne Sequenzvariationen des Genoms bestimmten Krankheitsbildern zuzuordnen. Man setzt dabei sogenannte Mikroarrays ein, mit denen man untersuchen kann, welche Gene aktiv sind, d.h. angeschaltet sind und abgelesen werden. Jonathan Kerr aus Großbritannien hat solche Genexpressionsstudien auch schon bei CFS-Patienten durchgeführt und spezifische Muster gefunden. Ziel solcher Genexpressionsstudien ist, einen diagnostischen Marker für Krankheiten finden. Wahrscheinlich wird man dabei mehrere Punkte finden, die ein ME/CFS begründen können, d.h, es sind wahrscheinlich mehrere Gene beteiligt. Denn CFS ist eine komplexe Erkrankung. Weiterhin muss man herausfinden, welchen Stellenwert die einzelnen Gene haben, die exprimiert sind.

Ende der 90er Jahre hat man erste Untersuchen dieser Art an Golfkriegsveteranen durchgeführt und herausgefunden, dass sie eine genetische Disposition für eine erhöhte Zytokinproduktion haben. Sie hatten signifikant höhere Werte als Vergleichspersonen.

Genexpressionsstudien geben Hinweise

Inzwischen sind eine Menge Genexpressionsstudien durchgeführt worden, und man hat tatsächlich Gene gefunden, die mit CFS in Verbindung stehen könnten. Dabei hat sich auf genetischer Ebene bestätigt, was man bereits beobachtet und vermutet hatte: es sind zum einen das Gen für das Cytochrom P450, was an der Detoxifikation von Fremdstoffen beteiligt ist, und zum anderen das Gen für die Catechol-O-Methyltransferase, die für den Abbau der Neurohormone Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin wichtig ist, verstärkt exprimiert.

Jonathan Kerr und sein Team haben weitere typische Genexpressionen gefunden. Es handelt sich dabei um Gene aus dem Bereich der T-Zell-Aktivierung, der Immunantwort, der Mitochondrien, des Zellzyklus, der Apoptose etc.Diese Genexpressionsanalysen haben aber noch keinen diagnostischen Wert. Das liegt u.a. daran, dass es bei der Probengewinnung große Probleme gibt, denn das Genexpressionsmuster verändert sich sofort, sobald die Blutprobe abgenommen wird, denn das, was man misst, nämlich die RNA, ist hoch instabil und zerfällt sofort, so dass die Aussagekraft nicht eindeutig ist. Und außerdem müssten noch genomweite Assoziationsstudien an sehr großen Patientenkollektiven durchgeführt werden, damit sie auch verlässlich sind. Bislang hat man nur kleine Studien gemacht.

Untersuchungen auf der DNA-Ebene:

Gibt es auf der DNA-Ebene Variationen, die bei CFS auffällig sind? In einer Studie von 2006 hat man tatsächlich Sequenzvariationen bei drei Genen gefunden, die die Disposition für eine Fatigue-Erkrankung erklären könnten: Es handelt sich um die Gene für die Neuronale Tryptophanhydroxilase (TPH2), die Catechol O-Methyltransferase (COMT) und für einen Glucocorticoidrezeptor (NR3 C1). Man hat in dieser Studie noch neun weitere gefunden. Es gibt also eine genetische Komponente, die die Disposition für eine Fatigue-Erkrankung erklären könnte, denn man hat diesen genetischen Fingerabdruck bei 76,3% der Patienten mit CFS gefunden. Das ist ein relativ hoher Wert, aber ob das einen diagnostischen Wert hat, ist noch unklar.

Alle Gene, die in dieser Studie untersucht wurden:

Es sind alles Gene aus dem Bereich des Serotoninstoffwechsels, des Catecholaminstoffwechsels und des Corticoidstoffwechsels. Aus Millionen von Basenpaaren und 25.000 Genen hat man also neun Gene gefunden, die so etwas wie ein genetischer Fingerabdruck sind für die CFS-Erkrankung.Um das abzusichern, müsste man dieseGene jetzt auch an anderen Kohorten von CFS-Patienten untersuchen. Das hat man auch gemacht, und zwar für das hauptverdächtige Gen, das für COMT zuständig ist, und man hat tatsächlich herausgefunden, dass der COMT-Polymorphismus bei CFS überrepräsentiert ist.

Für das Serotonintransportergen hat man es auch gemacht und ebenfalls die Sequenzvariation ebenfalls häufiger bei CFS gefunden. Die Betroffenen haben einen unterschiedlichen Serotoninhaushalt. Sequenzvariation im Bereich der Gene für das Cytochrom-Phase 1 Phase 2 Enzym hat man ebenfalls gefunden. Das führt zu mangelnder Entgiftung und damit zu erhöhtem oxidativem Stress. Auch in einer neuen Studie von 2010 ist bestätigt worden, dass die PhaseI/II-Enzyme eine wichtige Rolle bei den umweltassoziierten Erkrankungen spielen.

Diese neun Gene (NR3C1, TPH2, COMT, CRHR2, CRHR1, NRC1, TH, POMC, 5-HTT) repräsentieren die gesamte Hypophysen-Hypothalamus-Nebennierenachse bei CFS und bestätigen von genetischer Seite aus das, was auf der Neurotransmitterseite schon immer im Labor gemessen worden ist.

Solche Genvariationen sollten auch bei medikamentösen Therapien berücksichtigt werden. Medikamente wie Ibuprofen, Saroten, Amytriptilin und andere werden vom Cytochrom 2-D6 verstoffwechselt. Das Cytochrom 2-D6 ist genetisch bedingt in unterschiedlicher Menge vorhanden und bei manchen Personen wird es nicht oder kaum gebildet – mit dem Effekt, dass sie solche Substanzen nicht abbauen, nicht verstoffwechseln können. Wenn man diese Medikamente solchen Menschen gibt, dann fügt man ihnen erheblichen Stress zu. Es gibt aber auch die Variante, dass das Gen mehrfach vorhanden ist und sehr viel Cytochrom 2 D-6 gebildet wird, so dass die Betroffenen solche Substanzen sehr viel schneller abbauen und von den Medikamenten nichts haben. Es gibt also viele Möglichkeiten: Die einen bauen es nicht oder sehr langsam ab – was zu einer Medikamentenunverträglichkeit führt, andere bauen es zu schnell ab und spüren von daher keine Wirkung, d.h. man erzielt keinen therapeutischen Erfolg.

Wenn die Frage einer medikamentösen Behandlung ins Spiel kommt, muss man bei der Dosierung auf mögliche Polymorphismen der Gene für das Cytochrom 2D6 (CYP2D6) und andere Cytochrome (CYP219 und CYP2D9) achten, denn alle sind für den Abbau der Medikamente im Stoffwechsel zuständig.

Fasst man die Frage CFS-Diagnostik aus genetischer Sicht zusammen, gibt es in der Literatur viele Hinweise auf genetische Variationen, die im Prinzip das bestätigen, was wir von der Beobachtung her schon wissen. Aber am wichtigsten sind das COMT-Gen und das Serotonintransporter-Gen.