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Artikel des Monats Januar 2014 Teil 3

Studie der Charité zur EBV-Abwehr bei ME/CFS

Ein Kommentar von Chris Cairns

http://cfspatientadvocate.blogspot.ca/2014/01/dr-carmen-scheibenbogen-berlin-charite.html

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0085387

Ein Kommentar von Chris Cairns zur Studie der Charité Berlin

Sonntag, 19. Januar 2014

Original hier: http://cfspatientadvocate.blogspot.ca/2014/01/dr-carmen-scheibenbogen-berlin-charite.html

Eine äußerst bemerkenswerte Studie über ME/CFS wurde am 15. Januar 2014 publiziert.

Die Studie von Prof. Carmen Scheibenbogen und ihrem Team an der Berliner Charité kann hier heruntergeladen werden

Ein Zitat aus der Studie:

„Beim Vergleich der Gedächtnis-B- und T-Zell-Antworten von CFS-Patienten mit gesunden, EBV-infizierten Personen haben wir bei der Mehrheit der CFS-Patienten einen massiven Mangel in der EBV-spezifischen Antwort der Gedächtnis-B- und T-Zellen beobachtet, der dem Mangel an EBV-Gedächtnis-Antworten ähnelt, der bei Autoimmunkrankheiten [56] und bei chronischer HIV-Infektion beschrieben wird [57], [58], [59].“

Die folgenden Kommentare sind von Anciendaze, der in verschiedenen Foren Beiträge schreibt, darunter auch Phoenix Rising, einem Forum, das fantastische Informationen bietet. Anciendaze schreibt mit großem Wissen, großer Einsicht und Klarheit.

„Das sieht aus wie das wirkliche Problem. Die hochspezifische Immunschwäche sieht in der Tat nach einem Virus aus, das sich selbst verteidigt. Das vollständige Fehlen einer IFN-Gamma-Reaktion auf die EBNA-1-Provokation bei den Patienten ist bemerkenswert. Die latente Replikation ermöglicht dem Virus, von der klonalen Expansion infizierter Zellen zu profitieren, die infolge immunologischer Herausforderungen durch andere, nicht damit zusammenhängender Erreger auftritt. Dies ist eine Eigenschaft, über die ich mir schon länger ziemlich sicher bin, und nur Retroviren scheinen die hierzu nötige Fähigkeit zu haben.“

„Die Parallelen mit HIV und HCV (Hepatitis-C-Virus) werden es viel schwerer machen, das zu ignorieren. Die Gegensätzlichkeit bei SLE (Systemischer Lupus erythematosus) sollten das undurchsichtige Thema der Autoimmunkrankheiten erhellen. Wir wissen immer noch nicht, was diesen Prozess in Gang setzt, da die meisten ME/CFS-Patienten dem EBV ausgesetzt waren lange bevor die Symptome [des ME/CFS] auftauchten.“

Ich wurde auf diese Forschungsarbeiten aufmerksam, als ich Prof. Scheibenbogens Vortrag bei der Invest in ME Konferenz im Mai 2013 in London hörte.

Über dreiviertel der Zeit ihrer halbstündigen Rede war ich gefesselt von dem, was sie sagte. Prof. Scheibenbogen und ihr Team untersuchten die normalen EBV-Antikörper (IgG, IgM, EBNA) ihrer Patienten. Dabei stellten sie zu ihrer Überraschung fest, dass 10% dieser Patienten niedrige EBNA-Titer hatten. Das Team betrachtete dies als einen weiteren sekundären Hinweis auf eine immunologische Anomalie in einer Untergruppe der CFS-Patienten, und sie beschlossen, bei allen Patienten weiterzusuchen. Sie hatten diesen niedrigeren EBNA-Titern keine besondere Bedeutung beigemessen, außer dass sie ein weiterer Hinweis auf immunologische Anomalien bei CFS-Patienten waren (insbesondere im Hinblick auf EBV). Sie äußerte ihre Überzeugung, dass diese Anomalie nur die Spitze des Eisbergs darstellte. Auf der Basis dieser Befunde entwickelten sie ein sehr viel empfindlicheres Assay, um die Antikörper-Reaktion der B-Zellen zu untersuchen, indem sie diese Reaktion gegen mehr als 2000 einzelne Peptide des gesamten EBV ansahen. Von den fast 100 Proteinen des EBV nahmen sie die wichtigsten und teilten die Proteine in einzelne Bausteine (Peptide) auf und testeten die Antikörperreaktion darauf. Diese ausgeklügelte Testung, bei der nach einer anormalen Reaktion auf das EBV gesucht wird, ergab bei der ersten Runde der Assays bei 2/3 der CFS-Patienten eine Reaktion, die sich von der gesunder Kontrollpersonen unterschied. Man hat mit einer größeren Anzahl Patienten weitergemacht, darunter auch Patienten aus Norwegen und, als Kontrollen, Patienten mit anderen Krankheiten. Diese veränderte EBV-spezifische Reaktion ist die Grundlage für die Entwicklung eines diagnostischen Tests für eine Untergruppe von ME/CFS-Patienten. Scheibenbogens Labor arbeitet hier zusammen mit einem Berliner Unternehmen, um einen diagnostischen Test für eine Untergruppe von ME/CFS zu entwickeln. (In Deutschland bezeichnet man ME/CFS als CFS.)

In diesem Vortrag wies Prof. Scheibenbogen darauf hin, dass ihre Vorstellungen von ME/CFS denen von Amolak Bansal entsprechen, einem Immunologen aus London, der bei der Invest in ME Konferenz in 2013 ebenfalls eine Rede gehalten hatte. Sie äußerte auch ihre deutliche Zustimmung zu der Arbeit von Dr. Øystein Fluge und Olaf Mella.

Prof. Scheibenbogen und zwei ihrer Kollegen nahmen an dem eintägigen Forschertreffen am Tag vor der Konferenz, am 29. Mai 2013 teil. Dort trafen sich über 30 Forscher, um spezielle Themen oder Forschungsschwerpunkte zu diskutieren. Im vergangenen Jahr war das Thema Infektionen, Immunität und ME. Im Jahr zuvor ging es bei der Konferenz um Autoimmunität. Natürlich ist es eine großartige Idee, die Forscher für einen gegenseitigen Austausch zusammenzubringen. Eine beträchtliche Anzahl kommt aus Gebieten außerhalb der ME/CFS-Forschung.

Invest in ME stellt jeweils eine preiswerte DVD ihrer jährlichen Konferenzen her. Ich empfehle deshalb dem interessierten Leser, diese DVD zu kaufen und sich die entsprechenden Vorträge anzuhören. Die gesamte Stoßrichtung dieser Konferenz und des geschlossenen Forschertreffens am Tag zuvor ist ziemlich außerordentlich – und geht in Richtung einer Konsolidierung der Erforschung dieser Krankheit.

Diese Konferenz wird von Richard und Pia Simpson geleitet. Ihr neun oder zehn Jahre langer Kampf, die Forschung auf ME/CFS zu bündeln, trägt jetzt wirklich Früchte mit weitreichenden Verbindungen mit der einzigen Absicht, diese Krankheit zu verstehen. Ich kann gar nicht genug positive Dinge über Invest in ME sagen und fordere Kliniker und Forscher aus Amerika dringend auf, an dieser Konferenz teilzunehmen. Ich bin selbst Zeuge dieses Austauschs geworden, der bei den Abendessen am Vortag der Konferenz und am Konferenztag selbst stattfand. Bei dieser Konferenz muss man einfach dabei sein, wenn man der aktuellsten Forschung zu dieser Krankheit begegnen möchte.

Wenn man sich die Veröffentlichung dieses Artikels gestern ansieht, dann fragt man sich, was Dr. Ron Glaser davon halten wird? Werden wir hier ein Zusammenfließen der Ideen haben – oder die eher typische Trennung, die wir mit der ME/CFS-Forschung üblicherweise in Verbindung bringen? Sicherlich werden die Forscher aus Australien –Dr. Sonya Marshall-Gradisnik und Dr. Don Staines – diese fortschreitende Forschung im Auge haben, genauso wie Dr. Fluge und Dr. Mella. Alle diese Forscher haben in den letzten Jahren bei den Invest in ME Konferenzen Vorträge gehalten und haben an den Diskussionen am Vortag der Konferenz teilgenommen.

 Weitere Kommentare von Anciendaze, dem ich zu großem Dank verpflichtet bin:

 “Dieser Artikel scheint die wirklichen Probleme anzupacken. Die Immunstörung, die die Autoren beschreiben, bezieht sich hochspezifisch auf EBV. Eine der Überraschungen im Haupttext ist, dass keiner der CFS-Patienten, die sie mit einem Provokationstest mit einem Polypeptid von EBNA-1 untersucht haben, eine IFN-Gamma-Reaktion hervorgebracht  hat. Das stimmt perfekt mit der Hypothese einer latenten Replikation überein. Ihre Ergebnisse zu den Defiziten der polyfunktionalen Immunzellen mit drei verschiedenen Funktionen hilft die früheren unterschiedlichen Ergebnisse zu EBV zu erklären. Die Forscher haben nach einer viel weniger spezifischen Immunstörung gesucht.“

„Bitte beachtet, dass der Volltext des zitierten Artikels Tests für eine EBV-Infektion beschreibt, die weit über gewöhnliche klinische Laborergebnisse hinausgehen. Sie berichten auch, dass die Tests auch zeigen, dass eine große Menge an latenter Replikation stattfinden muss. Die gewöhnliche Voraussetzung bei der EBV-Testung beruht auf der Annahme einer aktiven Infektionen und einer Antikörperreaktion auf sie. Nur wenige Labors testen auf die DNA von latenten Viren in Immunzellen. Dieser Artikel berichtet spezifisch darüber, dass bestimmte Nachweise von RNA, die von aktiven Infektionen produziert wird, fehlen oder vermindert sind. Es zeigt auch eine gelähmte Reaktion über das IFN-Gamma. Unter diesen Umständen ist es unsinnig zu sagen, dass das auf einen nicht zutreffen kann, weil man in den Tests von Standardlabors keine ungewöhnlichen EBV-Werte hat.

“PCR-Tests, sowohl qPCR als auch RTPCR, sind Teil der verwendeten Testbatterien, aber nur ein Teil. Sie haben auch Multicolor Durchflusszytometrie eingesetzt, um die Immunzellen mit zahlreichen Markern zu zählen. Sogar die Studien mit Flusszytometrie sind typischerweise begrenzt insofern, als sie die Zellen nur nach einem einzigen Marker sortieren. (Beachtet den Haftungsausschluss am Ende der Seite über das Forschungsinstrumentarium.) Das würde sie daran hindern, die spezifischen Mängel der polyfunktionalen Immunzellen zu entdecken, die man hier gefunden hat. Abgesehen davon, dass sie ELISA und Immunassays mit stimulierten Zellkulturen eingesetzt haben. Das steht alles in dem Text drin.“

„Das ist die Art von Testbatterien moderner Forschungstechniken, die in den Studien über ME/CFS so oft gefehlt haben. Ich würde sagen, dass sie ihre anfänglichen Daten wirklich untersucht haben und davon geleitet wurden, indem sie diese Immunprovokation mit EBNA-1 gewählt haben. Das ist kein Beispiel für einen Bestätigungsfehler, der hinter einer einzelnen, bevorzugten Hypothese steckt.“

Ein weiterer Kommentar von Anciendaze:

"Normally, we think of a DNA virus like Epstein-Barr Virus (EBV) as being either active or latent, and assume it isn't doing much of anything while latent. EBV actually has several latent states. Latent phase 0 describes the least active state, which pretty well matches what we assume. There are also latent phases I, II, III. During these states it is possible for viral replication to take place. Active phase replication is typically lytic, with host cells being destroyed to release virions. Replication during latent phases need not destroy the host cell.

“Normalerweise gehen wir davon aus, dass ein DNA-Virus wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) entweder aktiv oder latent ist und nehmen an, dass es nicht viel anrichtet, wenn es in einem latenten Stadium ist. EBV hat aber tatsächlich mehrere Latenzstadien. Die Latenzphase 0 beschreibt das am wenigsten aktive Stadium, das ziemlich genau dem entspricht, was wir annehmen. Es gibt aber auch die Latenzstadien I, II und III. In diesen Stadien kann eine Virusreplikation stattfinden. Die Replikation in der aktiven Phase verläuft gewöhnlich lytisch, wobei die Wirtszelle zerstört wird, umVirione freizusetzen. Die Replikation in den Latenzsstadien zerstört nicht notwendigerweise die Wirtszelle.

Das hat wesentliche Konsequenzen im Zusammenhang mit der klonalen Expansion von Immunzellen. In diesem Fall teilen sich stimulierte Immunzellen durch den normalen Prozess der Mitose, bei der 2, 4, 8… Tochterzellen produziert werden. Das kann zu Millionen von Zellen führen und eine kraftvolle Reaktion auf ein Antigen produzieren, die von einer kleinen Anzahl von Zellen entdeckt wurden.

EBV-infizierte Zellen haben ein oder mehr Episome (siehe Plasmid, d.Ü.), die innerhalb der Kernmembran eingefügt sind. Dabei handelt es sich einfach nur um Plasmide, DNA-Schleifen, die lose herumschwimmen und nicht in die Chromosomen integriert sind. Wenn die klonale Expansion nur ein paar Episome unter den vielen Tochterzellen verteilt, wären die meisten dieser Zellen nicht infiziert. Wenn jedoch das Virus in der Lage ist, virale DNA zu replizieren ohne dabei die Wirtszelle zu zerstören, dann hat es die Fähigkeit, alle Zellen zu infizieren, die sich aus der klonalen Expansion ergeben. Das hat das Potential, eine große Anzahl infizierter Zellen zu produzieren, ohne dass sich die meisten üblicherweise vorhandenen Hinweise auf eine virale Infektion ergeben.

Um die klonale Expansion auszunutzen, muss das EBV nicht einmal Virione produzieren. Es muss nur die Replikation von DNA-Strängen auslösen, etwas, das die Maschinerie der Wirtszelle während der Mitose natürlicherweise tut.

Wir wissen, dass Retroviren die klonale Expansion durch passive Replikation von integriertem Provirus ausnutzen. (Das ist ein Hauptproblem im Kampf gegen HIV.) Wir haben nicht gewusst, dass dies auch bei einem sehr verbreiteten humanen Virus passiert, der sich nicht in die Gene in den Chromosomen integriert. Was wir wussten war, dass die meisten ME/CFS-Patienten fortgesetzt eine polyklonale Expansion aufweisen (insbesondere von B-Zellen), während der Krankheitszustand fortbesteht, aber wir konnten keinen einzelnen Erreger finden, der dafür verantwortlich war. Die Immunreaktion scheint durcheinander und oft fehlgeleitet zu sein. Manche Patienten weisen Autoantikörper auf (ANA, ATA, ACA); bei vielen zeigen sie sich nicht, zumindest nicht nach den gegenwärtigen Standards für Autoimmunkrankheiten. Angesichts des begrenzten Verständnisses dieser Krankheiten könnte es Zeit für eine Neubewertung sein.

In der Vergangenheit haben wir oft gehört, dass die Belege für eine EBV-Infektion bei ME/CFS-Patienten uneinheitlich waren oder fehlten. Diese Forschungsarbeit zeigt, dass konventionelle Laborergebnisse ein sehr irreführendes Bild liefern und sie bietet eine Begründung dafür an. Weiterhin zeichnen die jetzt zur Verfügung stehenden Belege ein Bild von Zellen mit viraler DNA und nukleären Antigenen, aber verminderter oder fehlender RNA aus der lytischen Replikation, Zytokinen und Antikörpern. Es scheint wirklich so zu sein, dass dieses Virus die spezifische Immunreaktion auf es selbst lahmlegt.

Das hat Auswirkungen auf eine breite Palette von klinischen Tests und für eine Reihe von Krankheiten abgesehen von ME/CFS.“

Kommentar von Hillary Johnson, vom 20. Januar 2014:

Ich habe diesen Artikel gleichzeitig mit einem Schauer der Erregung und mit Sorge gelesen und mich dabei so lebhaft an den ersten Tag erinnert, den ich mit Paul Cheney in seinem Büro in Incline Village verbracht habe, als er zwischen seinen Patienten und dem Gespräch mit mir hin- und herrannte. Das war Anfang 1987. Cheney war zu der Zeit absolut fasziniert von dem, was er damals als „kollabiertes EBNA“ bezeichnete, das er als einen Marker für eine zuvor bereits vorhandene Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus erkannte und das eine Unfähigkeit anzeigte, dieses weit verbreitete Virus in der Latenz zu halten. Es war für mich offensichtlich, dass er glaubte, dass das Verständnis dieses „kollabierten EBNA“ sogar der Schlüssel sein könnte, um diese Krankheit aufzuklären. In dieser Zeit beriet er sich mit Werner und Gertrude Henle (inzwischen beide verstorben) vom Children’s Hospital in Philadelphia, die von einer ganzen Generation von Wissenschaftlern als „Mutter und Vater der Herpesviren“ betrachtet wurden, einer zweifelhaft klingenden Ehre, aber eine, die zutiefst von Herzen kam und voller Respekt war. Die Henles waren genauso fasziniert von der Unfähigkeit des Immunsystems der ME-Opfer, die EBV-Latenz aufrechtzuerhalten, und natürlich auch von den EBNA-Befunden. Zu dieser Zeit erhielten sie nicht nur Blutproben von Cheney, sondern von Ärzten aus dem ganzen Land, die an der gleichen Krankheit litten und die alle das gleiche „kollabierte EBNA“-Phänomen aufwiesen, die Unfähigkeit, die EBV-Latenz aufrechtzuerhalten. Irgendetwas hatte das Gleichgewicht zum Kippen gebracht, aber was? Cheney und die Henles hätten diese Spur gerne bis ans Ende aller Tage verfolgt, aber viele von uns wissen, wie sich die Regierung auf vielfache schändliche und ignorante Weise eingemischt hat, um das wissenschaftliche Interesse und die Forschungsfinanzierung für diese Krankheit abzuwürgen und schließlich zu zerstören. Und das ist der Grund dafür, warum ich emotional so berührt war, als ich diese Studie gelesen habe.

Nachtrag von Hillary Johnson vom 20. Januar 2014:
PS.: Ich glaube, ich habe einen Fehler gemacht, Werner und Gertrude Henle wurden als „Mutter und Vater des Epstein-Barr-Virus” angesehen. Sie haben zusammen die mühsame Forschung durchgeführt, die zu der Entdeckung geführt hat, dass EBV die Mononukleose verursacht und haben zum ersten Mal bewiesen, dass ein verbreitetes Virus (EBV) Krebs erzeugen kann: das Burkitt-Lymphom, das in Äquatorial-Afrika endemisch auftritt und das man in den USA vor der AIDS- und der ME-Epidemie so gut wie nie beobachtet hat. Jay Levy vom UCSF [University of California, San Francisco] war einer von Henle’s „Zöglingen”. Es war die Bestätigung der Befunde über das kollabierte EBNA bei den Lake Tahoe Patienten durch das Labor der Henles, die Dan Peterson angetrieben hat, die Centers for Disease Control zu rufen, mit unbeabsichtigten tragischen Konsequenzen.