Referenten und Überblick über ihre Vorträge bei der

5. Internationalen Invest in ME Konferenz in London 2010

Die folgenden Texte entstammen der Konferenzbroschüre von Invest in ME (Übersetzung und Reproduktion mit freundlicher Genehmigung):

Prof. Leonard Jason Prof. of Clinical and Community Psychology, Director, Center for Community Research, DePaul University, Chicago Titel seines Vortrags: How Case Definitions Can Stigmatize: Implications for Epidemiology, Etiology, and Pathophysiology

Professor Leonard Jason, Ph.D., gehört zu den produktivsten ME/CFS-Forschern. Mehr als ein Jahrzehnt haben Professor Jason und sein Team am Center for Community Research an der DePaul University daran gearbeitet, den Umfang und das Ausmaß der Auswirkungen von ME/CFS weltweit zu definieren.

Professor Jason war Vizepräsident der International Association for Chronic Fatigue Syndrome (jetzt IACFS/ME) und ist seit 1991 treibende Kraft in der ME/CFS-Forschung. Er ist einmalig positioniert, um die Zusammenarbeit zwischen CFS-Forschern, Patienten und Entscheidungsträgern in der Regierung zu unterstützen.

Seine Studien haben gezeigt, dass die direkten und indirekten Kosten des ME/CFS sich in den USA allein auf 20 Milliarden Dollar jährlich belaufen und dass mehr als eine Million Menschen in den USA an ME/CFS leiden – im Unterschied zu der anfänglichen Angabe der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) von nur 20.000 Betroffenen.

Wie Falldefinitionen stigmatisieren können: Auswirkungen auf Epidemiologie, Ätiologie und Pathophysiologie

Professor Leonard Jason – Zusammenfassung

Das Unternehmen Wissenschaft hängt von verlässlichen und gültigen Methoden zur Klassifizierung von Patienten in diagnostische Kategorien ab, und diese entscheidende Forschungsarbeit ermöglicht es den Wissenschaftlern, die Ätiologie, die Pathophysiologie und Behandlungsansätze für CFS und andere Erkrankungen besser zu verstehen.

Wenn diagnostische Kategorien nicht verlässlich und genau sind, dann kann die Qualität von Behandlung und klinischer Forschung erheblich beeinträchtigt werden. Eine falsche Diagnose kann zu einer ungeeigneten Behandlung führen, und in Fällen schwerer Erkrankung kann eine inkorrekte Diagnose schwerwiegende Konsequenzen haben. Mit anderen Worten, die Validität (d.h. also ihre Nützlichkeit) einer diagnostischen Kategorie ist von Natur aus begrenzt durch ihre Verlässlichkeit.

Deshalb ist in dem Ausmaß, wie eine diagnostische Kategorie unzuverlässig ist, auch die Validität (Gültigkeit, d.h. Nützlichkeit) für jegliche darauf beruhende klinische Forschung beschränkt. Das mangelnde Verständnis der Pathophysiologie des ME/CFS könnte die Folge von Falldefinitionen sein, denen es an Verlässlichkeit und Gültigkeit mangelt, und eine Verbesserung der Falldefinition könnte Komplikationen bei der Identifikation von biologischen Markern bei dieser Erkrankung verhindern.

In dieser Präsentation werden Fragen hinsichtlich der Verlässlichkeit der klinischen Diagnose dargestellt. Diese Fragen sind komplex und haben bedeutende Auswirkungen auf Forschung und Praxis.

Professor Nora Chapman Ph.D. Associate Professor Department of Pathology and Microbiology University of Nebraska Medical Center   Titel ihres Vortrags: Persistent Enteroviral Infections

Professor Nora Chapman arbeitet als Wissenschaftlerin und Forscherin am Enteroviren-Forschungslabor der Universität von Nebraska und ist Dozentin an der medizinischen Fakultät der Universität Nebraska.

Sie erforscht persistierende Infektionen mit dem Coxsackie-Virus bei Mäusen mit chronischer Myokarditis und dilatierter Kardiomyopathie. Sie und ihre Kollegen haben gezeigt, dass eine Selektion von defekten Enteroviren im Herzen und in anderen Geweben trotz aktiver antiviraler Immunantwort zu persistierenden Infektionen führt.

Prof. Chapman erforscht derzeit die Art und Weise der Selektion dieser Viren und die Auswirkungen der Replikation dieser Viren auf die Zellfunktion infizierter Zellen. Chapman und ihre Kollegen stellen weitere Untersuchungen zu Dr. John Chias Arbeit über Enteroviren in Darmbiopsien an.

Persistierende Enterovirus-Infektionen

Professor Nora Chapman – Zusammenfassung

Bei Patienten mit Myalgischer Enzephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) hat man Enterovirus-Infektionen gefunden. Enteroviren werden bei den meisten Menschen durch die Reaktion des Immunsystems leicht beseitigt. Jedoch konnten Forschungen zu entzündlichen Herzerkrankungen zeigen, dass das Vorliegen von enteroviraler RNA im menschlichen Herzen nach einer Enteroviren-Infektion durch zytopathische Assays nicht entdeckt werden kann (mit Testverfahren, die den zellschädigenden Effekt messen, d.Ü.).

Wir konnten zeigen, dass diese Form der persistierenden Infektion bei einer bestimmten Gruppe von Enteroviren, den Coxsackie-B-Viren (CBVs) die Folge der andauernden, aber geringfügigen (low-level) Infektion durch defekte CBVs ist. Diese defekten Viren haben einen Defekt, der die Menge an Enterovirus-RNA vermindert, aber die Expression der viralen Proteine nicht ausschließt.

Diese Form persistierender Infektion tritt normalerweise in Gewegen auf, die keine hohe Zellteilungsrate haben. Die defekten Enteroviren werden durch die Abwesenheit eines nukleären Proteins im Zytoplasma von sich nicht teilenden Zellen selektiert.

Diese Form der persistierenden Infektion führt zu einer Reihe von Schlussfolgerungen:

1. Persistierende defekte Enteroviren können nur durch Assays (Testverfahren) für virale Proteine oder RNA entdeckt werden, aber nicht durch zytophatische Assays (also solche, die die zellschädigende Wirkung des Virus messen).

2. Wenn Enteroviren persistieren, dann wird die Menge an viraler RNA pro Zelle gering sein, was eine hohe Sensitivität der Testverfahren erfordert und

3. die Auswirkungen einer Enteroviren-Infektion können für eine Reihe von Monaten anhalten.

Da Enteroviren eine Reihe von Geweben infizieren, können muskuläre oder neurologische Auswirkungen dieser Infektion mit einigen der Symptome bei ME/CFS in Zusammenhang gebracht werden, aber eine Bestätigung dieser Form persistierender Infektion erfordert empfindliche Testverfahren (Assays).

Dr. John Chia ist Facharzt für Infektionserkrankungen und praktiziert in Torrance, Kalifornien. Er hat kürzlich seine Forschungen zur Rolle von Enteroviren in der Ätiologie des ME/CFS publiziert (Chronic fatigue Syndrome associated with chronic enterovirus infection of the stomach). Eine Reihe weiterer Studien haben dies als eine der Ursachen des ME/CFS beschrieben. Es gibt mehr als 70 verschiedene Arten von Enteroviren, die das zentrale Nervensystem, das Herz und die Muskeln befallen können, was mit den Symptomen des ME/CFS im Einklang steht.

Bei der Untersuchung von Gewebe aus dem Magen von 165 CFS-Patienten hat Dr. Chias Team bei 82% dieser Patienten hohe Werte von Enteroviren in ihrem Verdauungstrakt gefunden. Dr. Chias Forschungsarbeiten könnten zur Entwicklung von antiviralen Medikamenten zur Behandlung der lähmenden Symptome des ME/CFS führen.

Enterovirus-Infektion bei Myalgischer Enzephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrom: Diagnose und Behandlung.

John Chia, Andrew Chia. EV Med Research

ME/CFS ist eine schwer fassbare Krankheit ohne klare Ätiologie und Behandlung. Es gibt immer mehr Belege, die darauf schließen lassen, dass Enteroviren im Gewebe von ME/CFS-Patienten persistieren können und für die vielfältigen Symptome verantwortlich sein könnten. Enteroviren sind häufige Ursache von Atemwegs-, Magen-Darm- und unspezifischen, grippeähnlichen Erkrankungen.

In den vergangenen Jahrzehnten gab es gut dokumentierte, große Epidemien von Enterovirus-Infektionen, unter anderen mit Meningoenzephalitis, Myokarditis, Pleurodynie, Myositis und Hand-Fuß-Mund-Krankheiten. In manchen Fällen können akute Enterovirus-Infektionen eine CD8+T-Zell-Lymphozytopenie verursachen, die zu einer Reaktivierung von endogenen Herpesviren prädisponiert.

Die anfängliche Isolierung von Enteroviren von Patienten mit akuten Infektionen, gefolgt vom Nachweis persistierender viraler Infektion in Geweben Jahre nachdem die Patienten chronische Symptome entwickelt hatten, unterstützt die These von der pathogenen Rolle von Enteroviren bei ME/CFS. Um den Verdacht einer klinischen Diagnose einer chronischen Enterovirus-Infektion zu erheben, bedarf es eines hohen Maßes an Aufmerksamkeit sowie Vertrautheit mit den veränderlichen Manifestationen akuter Infektionen und eines Verständnisses von chronischer viraler Persistenz.

Es gibt noch keinen spezifischen diagnostischen Test für ME/CFS. Deutlich erhöhte Titer für neutralisierende Antikörper über einen längeren Zeitraum hinweg lassen auf eine persistierende Immunantwort auf eine spezifische Enteroviren-Infektion in den Geweben schließen. Tests auf neutralisierende Antikörper gegen Enteroviren, die nicht zur Poliogruppe gehören, stehen nicht allgemein zur Verfügung. Im Unterschied zu anderen Arten virämischer Infektion sind die Enterovirus-RNA-Werte im Vollblut von ME/CFS-Patienten extrem niedrig, was wahrscheinlich die Diskrepanz der Ergebnisse, die in den letzten 20 Jahren von verschiedenen Forschungslaboren berichtet wurden, erklärt. Die Immunperoxidase-Färbung auf Virusprotein an Magenbiopsien ist empfindlicher als die Tests auf neutralisierende Antikörper oder Enterovirus-RNA-Tests und zeigt darüber hinaus die Antigene in Geweben, in denen sich je nach Übertragungsweg die Viren wahrscheinlich replizieren und in denen sie persistieren.

Da Enteroviren seit der Ausmerzung der Poliomyelitis durch die wirksame Durchimpfung der Bevölkerung weitgehend in Vergessenheit geraten sind, gibt es keine spezifische antivirale Therapie für akute oder chronische Infektionen. Pleconaril, eine Substanz, die das Viruskapsid angreift, zeigte bei einem Viertel der ME/CFS-Patienten mit chronischer Enteroviren-Infektion eine begrenzte Wirksamkeit. Einmal pro Monat oder im Abstand mehrerer Monate intravenös verabreichte Immunglobuline können die inflammatorischen Symptome bei weniger als einem Drittel der erwachsenen ME/CFS-Patienten abschwächen, sind aber bei Kindern möglicherweise wirksamer. Die Kombination von Alpha- und Gamma-Interferon kann zu einer kurzfristigen Rückbildung der Symptome bei etwa 45% der ME/CFS-Patienten mit schweren Myalgien führen, aber es ist eine sehr teure und oft schlecht tolerierte Therapie.

Oxymatrine oder Equilibrant hatten bei 52% von 500 ME/CFS-Patienten eine positive Wirkung, aber bei den meisten Patienten muss man mit einer vorübergehenden Verstärkung der vorhandenen Symptome rechnen.

Eine Untersuchung der Genexpression von Zytokinen während der Therapie zeigte bei allen sieben von sieben untersuchten Patienten, die auf die Medikamente ansprachen, einen Anstieg des IL12/IL10-Verhältnisses, jedoch bei keinem von zehn untersuchten Patienten, die nicht darauf ansprachen. Bei einigen untersuchten Magenbiopsien von Patienten, die auf Oxymatrine oder Equilibrant ansprachen, konnte eine Verminderung von einfärbbaren Enterovirusproteinen gezeigt werden.

Belege für das Vorliegen einer Enterovirus-Infektion bei ME/CFS, die bereits vor mehr als 10 Jahren erhoben wurden, konnten in den neueren Studien bestätigt und ausgeweitet werden. Die Entwicklung von antiviraler Therapie gegen Enteroviren ist von größter Wichtigkeit, und die Bedeutung von Enteroviren bei ME/CFS kann mit einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit antiviralen Mitteln festgestellt werden.

Dr. Paul Cheney MD, PhD Titel seines Vortrags: Diastolic Dysfunction in ME/CFS:  A Cardiac Manifestation of Cellular Energy Defects in ME/CFS

Dr. Paul Cheney, MD, PhD, ist medizinischer Direktor der Cheney Clinic in Asheville, North Carolina. Seit mehr als 25 Jahren ist Dr. Cheney einer der Pioniere in der klinischen Forschung zum ME/CFS. Er ist eine international anerkannte Autorität auf dem Gebiet des ME/CFS. Er hat zahlreiche Artikel veröffentlicht und rund um den Globus Vorträge über ME/CFS gehalten. Dr. Cheneys Interesse gilt zahlreichen Merkmalen des ME/CFS, und er ist Autor und Co-Autor vieler Publikationen und wissenschaftlichen Präsentationen auf einer Reihe von Gebieten, die für ME/CFS eine Bedeutung haben. In der Zeit, als er in den Jahren 1984-1987 zusammen mit Dr. Daniel Peterson in einer Praxis am Lake Tahoe arbeitete, half er, die Forschungsbemühungen mit den National Institutes of Health (NIH), den CDC und der Harvard University School of Medicine zu leiten, die den lokalen Ausbruch der Krankheit untersuchten, die später als ME/CFS bekannt wurde. Er war Gründungsdirektor der American Association of CFS (die jetzt unter dem Namen International Association for CFS/ME bekannt ist). Dr. Cheney hat seinen Doktor der Physik an der Duke University in Durham, North Carolina, und seinen Doktor der Medizin an der Emory University School of Medicine in Atlanta, Georgia, abgeschlossen, wo er auch seine internationale Facharztausbildung zum Internisten absolviert hat.

Seit 1990 leitet Dr. Cheney die Cheney Clinic, die zur Zeit in Asheville, North Carolina lokalisiert ist. Die Cheney Clinic ist spezialisiert auf die Untersuchung von CFS-Patienten und die Diagnose, die Unterstützung in Rentenfragen sowie der Behandlung des Chronic Fatigue Syndroms. Keine andere Klinik hat je so viele CFS-Patienten (gegenwärtig über 5000) aus so vielen Staaten der USA (48) und dem Ausland (22) behandelt.

Sauerstofftoxizität als Kontrollpunkt in der Behandlung des Chronic Fatigue Syndroms.

Von Paul R. Cheney, MD, PhD

Hintergrund

Die Frage des Sauerstoffnutzung und insbesondere der fehlenden Sauerstoffnutzung bei CFS war Gegenstand vieler Untersuchungen. Die mangelnde Sauerstoffregulierung bei körperlicher Belastung bei CFS ist eine sehr vielversprechende Möglichkeit der Erklärung der Erschöpfung. Es ist jedoch nicht geklärt, ob sie Ursache oder Folge ist. Wir haben unsere Untersuchungen über den Sauerstoff als solchen begonnen, als wir bei der Echokardiographie feststellten, dass CFS-Patienten ein wesentlich häufigeres Auftreten von diastolischer Herzinsuffizienz aufwiesen als die Kontrollgruppen. Bei der diastolischen Herzinsuffizienz gibt es eine stark energieabhängige Komponente, und sie hängt deshalb möglicherweise mit der beobachteten mangelnden Sauerstoffnutzung und CFS zusammen.

Methoden

Im Zeitraum von zehn Monaten wurden 67 aufeinanderfolgende Patienten und 24 weitere Patienten, die sich entweder zum ersten Mal vorstellten oder zu einer Folgeuntersuchung auf CFS kamen, mit Hilfe von Echokardiographie (Ultraschall) des Herzens in Verbindung mit einer Reihe von Befragungen während des Ultraschalls untersucht. Nach der routinemäßigen, jedoch ausgedehnten Echokardiographie wurde jeder Patient auf seine IVRT jeweils fünf Minuten vor, während und nach der Gabe von Sauerstoff untersucht. (IVRT = isovolämische Relaxationszeit, beschreibt das Intervall zwischen. Aortenklappenschluss und dem Öffnen der Mitralklappe, d.Ü.) Anfänglich wurden 4 Liter pro Minute mit Hilfe einer nasalen Kanüle verabreicht, dann mit zunehmend höherer Dosis bis zu 40% Sauerstoffanteil (FiO2) in der Inspirationsluft mit einer Maske mit einer Durchflussrate von 10 Litern pro Minute, wenn die Gabe von 4 Litern pro Minute mit der Nasenkanüle sich als nicht toxisch erwiesen hatte. Die IVRT, also die isovolämische Relaxationszeit ist eine zur Echokardiographie gehörende Zeitintervallmessung in Millisekunden (msec), die in umgekehrtem Verhältnis zur freien zellulären Energie in den Herzmuskelzellen steht. Alle Patienten wurden eingeteilt in entweder neue Patienten oder Follow-up-Patienten, die verschiedenen Behandlungsprotokollen unterzogen worden waren. Die verschiedenen Behandlungsprotokolle sind neu und kompliziert und können deshalb hier nicht im Einzelnen ausgeführt werden, aber sie dienen dazu, das Potential des hier vorgeschlagenen Modells der Sauerstofftoxizität aufzuzeigen, um die verschiedenen Behandlungsformen zu unterscheiden.

Ergebnisse

Die insgesamt 91 Patienten wurden eingeteilt in a) neue Patienten, b) Patienten, die in dieser Klinik mit Standardtherapien behandelt wurden, c) Patienten, die in dieser Klinik mit Standardtherapien und einer neuen Behandlungsmethode mit einem transdermalen Gel behandelt wurden, das einen koloniestimulierenden Faktor mit niedrigem Molekulargewicht enthält und d) Patienten, die in dieser Klinik mit Standardtherapie und einem erweiterten Set solcher Gele behandelt wurden.

Von den 67 aufeinanderfolgenden Patienten minus der sechs Patienten, die nicht den Kriterien für CFS entsprachen und/oder als atypisch betrachtet wurden, waren 26 neue Patienten. Für 25 oder 96,1% von diesen war die Gabe von Sauerstoff toxisch, gemessen am Anstieg der IVRT infolge der Sauerstoffexposition. Dies war der Indikator für eine Verminderung der Energie in den Herzmuskelzellen. Wenn man diesen 26 Patienten ein 40%-Luft-Sauerstoffgemisch gab, so reagierten alle 26, also 100% toxisch. Das steht im Gegensatz zu den nur 35% (6 von 17) der gesunden Kontrollpersonen, die auf 4 Liter pro Minute toxisch reagierten, und zu 65% oder 11 von 17, die auf das 40%-Sauerstoff-Luftgemisch toxisch reagierten. Wenn man die Reaktion der 67 aufeinanderfolgenden Patienten (minus der 6 Sonderfälle und derer, die auf die Behandlung ansprachen, also N=53) auf die Sauerstoffgabe, gemessen an der IVRT-Veränderung statistisch mit der Gruppe der Kontrollpersonen (N=17) vergleicht, dann ergibt sich praktisch keine Möglichkeit, dass sie beide der gleichen Gruppe angehören könnten (p<0.0004).

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse zeigen, dass innerhalb bestimmter gut definierter Grenzen der Falldefinition für das CFS die relative energetische Reaktion der Herzzellen auf die Gabe von Sauerstoff bei CFS stark negativ ist im Vergleich zur Kontrollgruppe (stark positiv bis schwach negativ) und sich damit signifikant unterscheidet (p<0.0004). Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass die absolute Reaktion auf die Gabe von Sauerstoff (toxisch verglichen mit tolerant) eine 96%ige Sensitivität und eine 65%ige Spezifizität bei 4 Litern pro Minute per Nasalkanüle im Vergleich zur Kontrollgruppe ergibt. Bei der Gabe von 40%igem Sauerstoff-Luftgemisch über eine Maske reagierten 100% der CFS-Fälle toxisch, aber auch 65% der Kontrollgruppe. Wenn man die Patienten in Untergruppen einteilt entsprechend der in steigendem Maße wirksamen Behandlungsalgorithmen, dann wurden sie zunehmend in einen Zustand der Sauerstofftoleranz überführt, der im Falle der am stärksten wirksamen Behandlung mit einem signifikant verbesserten klinischen Zustand zusammenhing (p<0.006). Wir schließen daraus, dass CFS ein Zustand der Sauerstofftoxizität ist und dass der Status der Sauerstofftoxizität das Ergebnis von therapeutischen Studien zu bestimmen scheint und deshalb ein Kontrollpunkt in der Beurteilung des Chronic Fatigue Syndroms ist.

Diskussion

Diese Ergebnis scheinen eine Einengung der möglichen Ursachen für das CFS zu erzwingen, denn welche Pathophysiologie man auch immer annimmt, sie müsste die generelle Sauerstofftoxizität beim Chronic Fatigue Syndrom erklären. Außerdem ist es wichtig, die Sauerstofftoxizität weniger als die Ursache als vielmehr als einen generell vorliegenden Endzustand zu betrachten, der der Frage der Ätiologie oder der Ätiologien nachgeordnet ist, obwohl diese Ätiologie(n) das Ergebnis zu bestimmen scheinen.

Dr. Jonathan Kerr, MD, PhD „Sir Jospeh Hotung Senior Lecturer in Inflammation“ an der St. George’s University of London und Konsiliararzt für Mikrobiologie in der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin Titel seines Vortrags: Study of single nucleotide polymorphisms (SNP) in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Enzephalomyelitis (CFS/ME) and CFS/ME subtypes

Jonathan Kerr hat sein Medizinstudium 1987 an der Queen’s University of Belfast und 1995 seine Ausbildung als medizinischer Mikrobiologe abgeschlossen.

Er hat in Belfast, Manchester und London als Mikrobiologe gearbeitet und den Posten als Consultant Senior Lecturer in Microbiology am Royal Brompton Hospital / Imperial College im Juni 2001 übernommen. Im Jahr 2005 wurde er Sir Jospeh Hotung Senior Lecturer in Inflammation an der St. George’s University of London.

Sein Interesse am Chronic Fatigue Syndrom (CFS) wurde im Verlauf einer Studie über die Folgen der Infektion mit dem Parvovirus B19 geweckt, als er herausfand, dass ein bestimmter Prozentsatz der infizierten Personen CFS entwickelten, das über mehrere Jahre andauerte.

Er ist jetzt der leitende Forscher eines Forschungsprogramms zu CFS. Dieses umfasst die Entwicklung eines diagnostischen Tests auf der Basis von Massenspektroskopie, die Analyse der humanen und viralen Genexpression in den weißen Blutzellen und klinische Studien zu immunmodulatorischen Medikamenten.

Dr. Jonathan Kerr und seine Kollegen an der St. George’s University of London berichteten in der Ausgabe vom 27. Juli 2005 des Journal of Clinical Pathology, dass eine vorläufige Studie an 25 CFS-Patienten und 25 geschlechts- und altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen Anomalien bei 35 der 9522 mit Hilfe von Mikroarrays untersuchten Gene ergaben. Studien mit Polymerasekettenreaktion ergaben für 16 dieser Gene die gleichen Resultate.

Diese Studie und ihre Ergebnisse ließen einige wichtige Fragen aufkommen. Die erste betraf die Notwendigkeit der Finanzierung von mikrobiologischer CFS-Forschung. Jonathan Kerr wird von der CFS Research Foundation (www.cfsrf.com), einer gemeinnützigen Organisation mit Sitz in Großbritannien, mit knapp einer Million britischer Pfund unterstützt. Er leitet dabei eine Gruppe von fünf Wissenschaftlern an der St. George’s University of London.

Seine Forschung zur Genexpression hat zu verschiedenen Veröffentlichungen geführt – darunter auch einer Publikation, die Belege für sieben verschiedene Untergruppen des ME/CFS liefert. Dr. Kerr leitet außerdem ein ME/CFS-Forschungsprogramm. Er untersuchte die Auswirkungen einer Parvovirus-B19-Infektion bei ME/CFS und zeigte, dass ein bestimmter Prozentsatz der Infizierten über mehrere Jahre hinweg an ME/CFS erkrankten. Er berichtete über 88 humane Gene, deren Dysregulation im Zusammenhang mit CFS steht und die genutzt werden können, um genetische unterschiedene Subgruppen bei CFS abzuleiten, bei denen es deutliche Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild und der Schwere der Erkrankung gibt.

Untersuchung von Einzelnukleotid-Polyphormismen (SNPs) bei Chronic Fatigue Syndrom/Myalgischer Enzephalomyelitis (CFS/ME) und CFS/ME-Untergruppen

Nana Shimosako, Jonathan R Kerr. CFS Group, Division of Clinical Sciences, St George’s Universitiy of London, London UK

Wir haben kürzlich über Veränderungen in der Genexpression bei Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom/Myalgischer Enzephalomyelitis  (CFS/ME) und den Nutzen von Genexpressionsdaten zur Identifikation von Untergruppen des CFS/ME mit eindeutigen klinischen Phänotypen berichtet (Kerr JR et al. J Infect Dis 2008;197 :1171-84). Aufgrund der Schwierigkeiten, eine vergleichende Genexpressionsmethode als Hilfe bei der Diagnose des CFS/ME und einer Einordnung in die entsprechende Untergruppe einzusetzen, haben wir versucht, eine solche Methode auf der Basis von SNP-Allelen (Einzelnukleotid-Polymorphismen) zu erstellen.

Um den Zusammenhang zwischen SNP-Allelen und CFS/ME und CFS/ME-Untergruppen herauszufinden, haben wir die DNA des Genoms von CFS/ME-Patienten (n=108), von Patienten mit endogener Depression (n=17) und normalen Blutspendern (n=68) auf 454-504 humanen SNP-Allelen innerhalb von 88 mit CFS im Zusammenhang stehenden humanen Genen mit Hilfe des SNP Genotyping GoldenGate Assays (Illumina, San Diego, CA, USA) untersucht, Außerdem wurden 359 Marker mit Abstammungsinformationen (Ancestry informative markers - AIM) untersucht.

Bei 21 SNPs gab es einen signifikanten Zusammenhang mit CFS/ME verglichen mit den Patienten mit Depression und den normalen Blutspendern. Bei 148 SNP-Allelen gab es einen signifikanten Zusammenhang mit einer oder mehreren CFS/ME-Untergruppen. Bei jeder der Untergruppen waren die entsprechenden SNPs tendenziell innerhalb spezifischer Gene gruppiert. AIM-SNPs ließen darauf schließen, dass vier der untersuchten Personen asiatischer Herkunft und die restlichen Personen westeuropäischer Herkunft waren. Eine hierarchische Clusteranalyse der AIM-Daten bestätigte die allgemeine Heterogenität der untersuchten Personen.

Diese Studie liefert Belege dafür, dass die humanen SNPs, die innerhalb von CFS/ME-assoziierten Genen lokalisiert sind, mit spezifischen Genexpressions-Untergruppen des CFS/ME zusammenhängen. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um daraus eine klinisch nutzbare Hilfe für eine untergruppenspezifische Diagnose zu entwickeln.

Dr. Nancy Klimas Titel ihres Vortrags: Immunological Biomarkers in ME/CFS Dr. Nancy Klimas ME ist Professorin für Medizin, Psychologie, Mikrobiologie und Immunologie an der University of Miami School of Medicine

Sie ist Leiterin der Klinik für Allergologie und Immunologie der Universität sowie Leiterin der Forschungsabteilung für klinische AIDS/HIV-Forschung am Miami Veterans Affairs Medical Centre. Sie ist Mitglied des Bundesausschusses CFS, dem CFS Advisory Committee CFSAC, und frühere Präsidentin und jetzt Vorstandsmitglied der International Association of ME/CFS (IACFS/ME) sowie Gründungsherausgeberin des Journal of Chronic Fatigue Syndrome.

Dr. Klimas ist seit vielen Jahren führend auf dem Gebiet der ME/CFS-Forschung und hat kürzlich eine Modellklinik für CFS-Patienten eröffnet mit dem Ziel, sowohl Patienten zu behandeln als auch Ärzte auszubilden. Dr. Klimas hat über 130 wissenschaftlich begutachtete Fachpublikationen veröffentlicht.

Als leitende Forscherin einer der von den National Institutes of Health geförderten CFS-Forschungszentren führt sie ein multidisziplinäres Forschungsteam, in dem die Gebiete Immunologie, autonomes Nervensystem, Neuroendokrinologie, Verhaltenspsychologie, Rheumatologie, Ernährung und Sportphysiologie vertreten sind.

Das University of Miami CFS Research Center erforscht die Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem, dem autonomen Nervensystem und dem neuroendokrinen System.

Dr Nancy Klimas

Immunolische Biomarker bei Me/CFS

Nancy Klimas, M.D.*, Gordon Broderick, PhD**, Mary Ann Fletcher, PhD*

* University of Miami Miller School of Medicine, Miami VAMC

** Medical Director, CFS Clinic University of Alberta

In dieser Präsentation werden die aktuellen Daten vorgestellt, die immunologische Biomarker stützen. Außerdem werden sich daraus ergebende therapeutische Interventionen erläutert. Die Suche nach Biomarkern für ME wird immer dringender, da sie sowohl für die Diagnose als auch für das Design von Studien eine wichtige Rolle spielen. Biomarker können zur Definition von Untergruppen von Patienten genutzt werden, für die spezifische Interventionen angebracht wären. So wären beispielsweise Patienten mit immunologische Anomalien für Studien mit immunmodulatorischen Mitteln geeignet.

Innerhalb der immunologisch beeinträchtigten ME/CFS-Patientenpopulationen sind zwei wichtige Bereiche reif für immunologische Interventionen: zum einen Interventionen, die die zytolytischen Funktionen und damit die antivirale Aktivität und die Überwachung auf Krebszellen fördern, zum anderen Interventionen, die immunologische inflammatorische Pfade oder eine chronische Immunaktivierung dämpfen.

Es werden Belege für diese beiden Bereiche von Immundysfunktion sowie ihre therapeutischen Implikationen vorgestellt. Viele Forscher haben bereits eine chronische Immunaktivierung dokumentiert, darunter auch unsere Forschergruppe. Die möglichen Ursachen einer chronischen Immunaktivierung werden besprochen sowie die möglichen Auswirkungen auf die Gesundheit, wenn ein Patient im Zustand chronischer Immunaktivierung lebt. Entsprechende therapeutische Interventionen sind hier möglich. Es gibt darüber bereits vielversprechende vorläufige Daten, die jedoch weiterer klinischer Studien bedürfen.

Ein weiteres interessantes Gebiet für mögliche Interventionen ergeben sich aus laufenden Studien über die Verbindung von immunologisch-autonomen und immunologisch-endokrinen Funktionen. Es werden Daten aus einer laufenden Studie mit einem Belastungstest vorgestellt, bei der Substanzen entdeckt wurden, die das Immunsystem produziert, die direkt die sympathische (Adrenalin-) Reaktion des autonomen Nervensystems anschalten. Indem wir in unseren Studien diese Biomarker entdeckt haben, haben wir auch Pfade gefunden, auf die in entsprechenden Interventionsstudien abgezielt werden könnte.

Abschließend wird die Immundysregulation in den größeren systembiologischen Kontext gesetzt und ein Konzept virtueller klinischer Studien vorgestellt, mit dem man die Bemühungen, tatsächliche klinische Studien durchzuführen, auf effektivste und rationellste Weise vorantreiben kann.

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Ein soeben erschienener Artikel von Nancy Klimas und Kollegen:

Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: Evaluation of Natural Killer Cell Function and Dipeptidyl Peptidase IV/CD26'

Professor Brigitte Huber PhD Titel ihres Vortrags: Presence of Retrovirus as a Biomarker for ME/CFS Professor Huber hat an der Londoner Universität Immungenetik studiert und ist derzeit Professorin für Pathologie an der Tufts University in Boston, USA. Dr. Huber ist 1977 an die Tufts Medical School gewechselt. Ihr Labor hat sich seitdem mit den zellulären und molekularen Mechanismen der Immunreaktion beschäftigt.

Sie hat untersucht, inwieweit das Vorliegen des (endogenen) Retrovirus HERV K18 als Marker für diejenigen Patienten dienen könnte, die nach einer akuten Infektion, beispielsweise einer Mononukleose, ME/CFS entwickeln.

Ihre Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass das Epstein-Barr-Virus (EBV)das HERV K18 Hüllgen veranlasst, die Expression eines spezifischen Superantigens auszulösen und dass es bei ME/CFS-Patienten, die nach einer akuten Mononukleose erkrankten, mehr HERV K-18 Allele gibt als bei gesunden Kontrollpersonen.

Ein endogenes Retrovirus als Biomarker für ME/CFS

Professor Brigitte Huber

Zusammenfassung

Die Ätiologie des Chronic Fatigue Syndroms (CFS) ist noch lange nicht geklärt und ist wahrscheinlich die Folge einer Reihe genetischer Komponenten. Die Infektion mit EBV (Epstein-Barr-Virus) und die Behandlung mit IFN-α wurden mit der Pathogenese in Zusammenhang gebracht.

Unser Labor hat gezeigt, dass eine EBV-Infektion ebenso wie exogenes IFN-α die Transkription des Hüllgens des Humanen Endogenen Retrovirus HERV K18 aktiviert. Dieses Provirus ist normalerweise inaktiv, aber wenn es angeregt wird, dann kodiert es ein Superantigen (SAg), das zur Gruppe der Proteine gehört, die in der Lage sind, das Immunsystem zu deregulieren.

In vorläufigen Studien haben wir beobachtet, dass die mRNA-Werte des HERV-K18 in den B-Zellen von CFS-Patienten signifikant höher sind als die normale Expression, die man bei gesunden Kontrollpersonen findet. Deshalb stellten wir die Hypothese auf, dass HERV-K-18 ein Risikofaktor für CFS sein könnte.

Um diese Arbeitshypothese genauer zu überprüfen, haben wir Blutproben von Patienten gesammelt, die nach einer infektiösen Mononukleose, die durch das EBV verursacht wird, CFS entwickelten.

Von jedem dieser Patienten wurden im Verlauf von zwei Jahren drei Blutproben gezogen, um mögliche Schwankungen in der HERV-K18-Expression im Zusammenhang mit den Krankheitssymptomen zu untersuchen. Diese Kohorte wurde mit zwei anderen verglichen, und zwar 1.) CFS-Patienten, die keine infektiöse Mononukleose hatten, und 2. gesunden Kontrollpersonen, die nur eine normale HERV-K18-Expression aufwiesen.

Die Daten, die wir bislang von den noch laufenden Studien erhalten haben, werden vorgestellt werden.

Diese Patienten wurden auch auf XMRV getestet, einem neu entdeckten Gamma-Retrovirus, dem Xenotropic murine leukemia virus-related virus, von dem behauptet wird, er sei bei CFS-Patienten weit verbreitet.

Unsere diesbezüglichen Daten werden vorgestellt und besprochen.

Annette Whittemore Titel ihres Vortrags: Future Pathways of Research into ME Gründerin und Präsidentin des Whittemore Peterson Institute for Neuroimmune Diseases, Reno, Nevada, USA

Annette Whittemore hat an der Universität Nevada einen Abschluss als Grund- und Sonderschullehrerin gemacht. Kinder mit neurokognitiven Defiziten zu unterrichten, wie man sie bei Autismus, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom und Lernbehinderungen findet, verschafften ihr Erfahrungen, die sie später gut gebrauchen konnte, als sie auf der Suche nach Antworten über die Ursachen der schweren Erkrankung ihrer Tochter war.

Annette ist Mutter einer jungen Frau, die schwer an CFS und HHV-6 erkrankt ist. Sie und ihr Mann besitzen ein Unternehmen in Reno und Sparks und sind sozial sehr engagiert. Annette Whittemore war Präsidentin und Mitgründerin der Stiftung und wurde mit der Gründung der HHV-6-Stiftung aktiv.

Sie rief diese Stiftung zusammen mit Kristin Loomis aus Kalifornien ins Leben, nachdem sie Dr. Daniel Peterson, einem führenden klinischen Forscher im Bereich CFS und HHV-6 aus Nevada getroffen hatten.

Als ihre Tochter eine chronische neuroimmunologische Erkrankung bekam, suchte Annette nach einer angemessenen Behandlung für sie. Dabei musste sie erleben, dass nur wenige Ärzte die Gründe für die kontinuierliche Verschlechterung des Gesundheitszustands ihrer Tochter verstanden. Aus diesem Grund widmet Annette ihre Zeit und ihr Geld dem Kampf darum, auf die schwerwiegende Natur neuroimmunologischer Krankheiten aufmerksam zu machen und die Dinge zum besseren zu wenden. Diese wichtige Arbeit begann sie bereits im Jahr 1994, indem sie eine Denkfabrik zum Thema ME/CFS unterstützte, die von Dr. Daniel Peterson in Incline Village geleitet wurde. Im Jahr 2004 gründete sie zusammen mit einer anderen Patientenvertreterin eine Stiftung, um die Erforschung von Biomarkern für diese Krankheiten und Behandlungsformen für Patienten zu unterstützen, die am HHV-6 A-Virus erkrankt waren.

Um Lösungen für diese Patienten voranzutreiben und neue Ärzte für dieses Gebiet der Medizin zu interessieren, unterstützte Annette zusammen mit einigen Abgeordneten und anderen Engagierten ein Gesetz zur Gründung eines biomedizinischen Forschungszentrums mit einem Institut für neuroimmunologische Krankheiten an der Universität von Nevada in Reno sowie das Nevada Cancer Institut. Annette gründete das Whittemore Peterson Institute for Neuroimmune Diseases, das auf dem Gelände der medizinischen Fakultät der Universität gebaut wird und dessen Aufgabe und Ziel es ist, Menschen mit komplexen neuroimmunologischen Krankheiten wie ME/CFS, virusbedingten Dysfunktionen des Zentralen Nervensystems und Fibromyalgie zu dienen.

Außerdem haben Annette und ihr Mann Harvey über eine Million Dollar gespendet und weitere vier Millionen versprochen, um den Bau und das Programm dieses Projekts in die Wirklichkeit umzusetzen.

Als Gründerin und Präsidentin unterstützt Annette die Grundlagenforschung und die klinischen Forschungsprogramme, die Einstellung von Ärzten und weiterem Personal und leitet auch die Bemühungen, weitere Gelder dafür aufzutreiben. Die Forscher an der medizinischen Fakultät der Universität von Nevada arbeiten jetzt auch an Forschungsprojekten, die entscheidend für das Verständnis der immunologischen Defekte sind, die bei diesen Patienten gefunden werden.

Dr. Judy Mikovits Whittemore Peterson Institute, Reno, Nevada, USA Titel ihres Vortrags: Implications of XMRV Research for ME/CFS

Dr. Mikovits hat an der George Washington University in Biochemie und Molekularbiologie promoviert. Sie hat als leitende Wissenschaftlerin bei Biosource International gearbeitet, wo sie die Entwicklung von Proteomassays für die Luminex Platform geleitet hat, die verbreitet zur Messung der Zytokinaktivität im Rahmen der Entwicklung von Behandlungsansätzen eingesetzt wird. Dr. Mikovits hat mehr als 20 Jahre am National Cancer Institute (NCI) in Frederick, MD, gearbeitet und hat in dieser Zeit ihre Promotion in Biochemie und Molekularbiologie abgelegt. Sie hat dabei die Mechanismen untersucht, mit denen Retroviren die empfindliche Balance der Zytokine bei der Immunreaktion dysregulieren. Diese Arbeit führte zur Entdeckung der Rolle, die die anormale DNA-Methylierung in der Pathogenese des HIV spielt. Später leitete sie am National Cancer Institute das Lab of Antiviral Drug Mechanisms (LADM), einer Abteilung der Screening Technologies Branch des NCI im Rahmen des Developmental Therapeutics Program. Ziel des LADMs war die Identifikation, Charakterisierung und Validierung von molekularen Zielen und die Entwicklung von Hochdurchsatz-, zellbasierten, genomischen und epigenomischen Screening-Verfahren für die Entwicklung neuer therapeutischer Substanzen gegen AIDS und mit AIDS verbundenen Erkrankungen (Kaposi’s Sarkom).

Formell als Zellbiologin, Molekularbiologin und Virologin ausgebildet hat Dr. Mikovits die Immunreaktion auf Retroviren und Herpesviren einschließlich HIV,SIV, HTLV-I, HERV, HHV6 und HHV8 mit besonderem Schwerpunkt auf die Wechselwirkung von Virus und Wirt in Zellen des Hematopoietischen Systems einschließlich der hämatopoietischen Stammzellen (HSC) untersucht.

Zu ihren Erfahrungen in der Industrie gehören ihre Arbeit als leitende Wissenschaftlerin und Gruppenleiterin bei Biosource International, wo sie die Entwicklung von Proteomassays für die Luminex Platform geleitet hat, die verbreitet zur Messung der Zytokinaktivität im Rahmen der Entwicklung von Behandlungsansätzen eingesetzt wird. Darüber hinaus hat sie als Chief Scientific Officer und VP in der Drug Discovery bei Epigenx Biosciences gearbeitet, wo sie die Entwicklung und die Vermarktung von Zell- und Array-basierten Methylierungsassays für die Arzneimittelforschung und der Entwicklung von Diagnoseverfahren leitete. Sie ist jetzt Forschungsdirektorin am Whittemore Peterson Institute for Neuroimmune Disorders in Nevada und ist Mitautorin von über 40 fachlich begutachteten Veröffentlichungen, bei denen es um grundlegende Fragen der viralen Pathogenese, der Hämatopoiese und der Zytokinbiologie geht.

Die Bedeutung der XMRV-Forschung für ME/CFS

Dr. Judy Mikovits

Zusammenfassung

Im Jahr 2006 wurden Sequenzen eines neuen humanen Retrovirus, dem XMRV, identifiziert und es wurde ein Zusammenhang mit einer Untergruppe von erblich bedingtem Prostatakrebs berichtet. Obwohl die Bedeutung dieser Entdeckung für die öffentliche Gesundheit nicht sofort deutlich war, hat eine bahnbrechende Studie, die Ende 2009 veröffentlicht wurde, gezeigt, dass XMRV ganz eindeutig eine Bedrohung der öffentlichen Gesundheit darstellt (Lombardi et al, Science 2009:326:585-589). Die Studie beschreibt die Entdeckung des XMRV bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit der Diagnose ME/CFS. Außerdem war es der erste Beleg für die Replikation und Produktion von infektiösem XMRV in menschlichen Blutzellen. Aufgrund der möglichen Gefahr der Übertragung dieses neu aufkommenden Virus durch Bluttransfusionen haben die für die Blutbanken zuständigen Institutionen in Kanada, Australien und Neuseeland vorsichtshalber CFS-Patienten von Blutspenden ausgeschlossen. In diesem Vortrag werden Daten vorgestellt, die zeigen, dass sowohl bei Prostatakrebs als auch bei ME/CFS und anderen neuroimmunologischen Krankheiten und Krebs der befallene Wirtsorganismus eine humorale Immunantwort auf XMRV produziert und dass infizierte Patienten virämisch auf ein übertragbares Virus im Plasma sind. Obwohl die XMRV-Forschung noch ganz am Anfang ist, hat dieses kürzlich entdeckte humane Retrovirus eine beachtliche Aufmerksamkeit erfahren.

Diese Entdeckung hat eine neue Ära der Forschung mit vielen unbeantworteten Fragen eröffnet: Wie hoch ist die Prävalenz des XMRV in der Bevölkerung? Ist XMRV eine unmittelbare Ursache einer dieser Krankheiten oder beider oder trägt es zu ihrer Entwicklung oder ihrem Fortschreiten bei? Wie wird XMRV übertragen? In welchen Geweben hält sich das XMRV bevorzugt auf? Beeinträchtigt XMRV die angeborene und/oder erworbene Immunabwehr? Welche Immunzellen werden hauptsächlich angegriffen? Ist das Virus auch bei anderen immunkompromittierten Personen zu finden? Spielt XMRV eine Rolle bei bösartigen Tumoren oder anderen neuroimmunologischen Krankheiten?

XMRV ist das erste infektiöse Gammaretrovirus, das man identifiziert hat. Es gibt jetzt drei bekannte humane exogene Retroviren, HIV, HTLV (beides komplexe Retroviren) und XMRV (ein einfaches Retrovirus). Humane Retroviren werden alle mit Krebs und neuroimmunologischen Krankheiten in Verbindung gebracht.

Die Existenz von verschiedenen Varianten des HIV und des HTLV mit unterschiedlichen pathogenen Profilen lässt vermuten, dass es auch unterschiedliche Varianten des XMRV geben könnte, die zu den unterschiedlichen Krankheitsprofilen beitragen könnten, die man bei ME/CFS sieht und die die Unfähigkeit erklären könnten, das XMRV zu entdecken, wenn man PCR-Primer verwendet, die hochspezifisch auf das gegenwärtige infektiöse molekulare Klon VP62 sind, das aus Prostatakrebs-Sequenzen gewonnen wurde. Wie andere retrovirale Infektionen baut sich das XMRV in die DNA der Wirtszelle ein und führt zu einer lebenslangen Infektion.

Die Informationen über murine xenotrope Retroviren sowie die gegenwärtige Forschung zum Zelltropismus und zu cis-wirkenden Glukokortikoid-Response-Elementen liefert faszinierende Hinweise auf die virale Persistenz, die Mechanismen der Pathogenese und der Möglichkeit, XMRV als Biomarker in der Diagnose und als therapeutisches Angriffsziel bei ME/CFS zu verwenden.