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Artikel des Monats Juni 2013 Teil 1
London, 31. Mai 2013 IMEC8 – Infection, Immunity and ME – Mainstreaming ME Research Konferenzbericht von Dr. Ros Vallings, Australien Das Original des Textes finden Sie hier. Übersetzung von Regina Clos Ich hatte die Ehre, an der 8. IiME-Konferenz am 31. Mai 2013 in London teilzunehmen. Dieser Konferenz ging ein eintägiges Symposium voraus, bei dem 34 Ärzte und Forscher aus zahlreichen Ländern zusammentrafen. Die Vorträge, die Sammlung von Ideen und die Diskussionen werden, da bin ich sicher, zu einer Menge gemeinsamer Forschung, dem Austausch von Ideen und der Förderung des Verständnisses dieser komplexen und äußerst ernsthaften Krankheit führen.
Er beschrieb dann das vor kurzem stattgefundene Treffen von Interessenvertretern bei der FDA (Food and Drug Administration) in den USA. Zu den diskutierten Punkten gehörten das Wesen und das Ausmaß der Behinderung, der Mangel an Behandlung und die Anerkennung/Wahrnehmung der zahlreichen bereits vorhandenen Forschungsergebnisse. Die Quintessenz war die Tatsache, dass man nicht notwendigerweise einen Biomarker braucht, dass es 8-15 Jahre dauert, bis ein Medikament entwickelt wird, dass ein Medikament genehmigt oder zurückgezogen werden kann, dass ein Medikament ein anderes Anwendungsgebiet bekommen kann und dass validierte Endpunkte benötigt werden. Eine mögliche Lösung besteht in der Computer-gestützten Analyse (bezogen auf genetische und nicht nur biologische Faktoren), der Erforschung neuer Erreger (es werden Proben aus zahlreichen Geweben benötigt), immunologischen Biomarkern (mit denen Untergruppen definiert werden können), eine Auswertung von Endpunkten (so ist z.B. die Genehmigung von Ampligen abgelehnt worden, aber der VO2-max-Test ist als brauchbarer Test für ME anerkannt worden), der Entwicklung von Medikamenten (z.B. muss Rituximab in großen Studien an verschiedenen Zentren getestet werden). Zusammengefasst betonte er die Bedeutung der Notwendigkeit einer weltweiten Zusammenarbeit, die Definition der Krankheitsmechanismen und die Einrichtung von Exzellenzzentren.
Es gibt fünf Stufen der Akzeptanz einer neuen Idee: 1. sie wird als irrelevant angesehen, 2. sie wird als relevant, aber unbewiesen betrachtet, 3. sie wird als bewiesen, aber gefährlich bezeichnet, 4. sie wird als sicher, aber nicht zu verkaufen angesehen 5. sie wird sich verkaufen – eine großartige Idee! ME ist weitgehend ignoriert worden, da es nicht genügend Daten gab. Der gegenwärtige Stand der Wissenschaft ist: es gibt eine Menge von Hypothesen, einen Anfang in Bezug auf die Daten, Leute, die bereit sind, zusammenzuarbeiten, es gibt Messverfahren, die noch nicht auf ME angewandt wurden und es gibt Patienten, die willens sind zu helfen. Die Messverfahren müssen auf breit und gründlich angewandt werden, und es müssen sich eine Menge Leute daran beteiligen. Kogelnik beschrieb dann die MERIT-Initiative. Im Juni 2012 hatte es in New York mit den 25 anwesenden Ärzten und Forschern eine Diskussion am runden Tisch gegeben. Das Ergebnis war eine Prioritätenliste an gemeinsamen Forschungsprojekten, die zu einer offenen Zusammenarbeit und einem weltweiten Plan führen könnten. Als Ergebnis wurden 10 Forschungsprojekte aufgestellt. 1. Eine großangelegte Behandlungsstudie mit Rituximab und Valganciclovir. 2. Ein internationales Neuroregister und eine Biobank 3. Protein-Panel bei behandelten und unbehandelten Patienten 4. Phase 2-Pilotstudien mit Mono- und Kombinationstherapien 5. Explorationsstudien zu immunologischen Biomarkern (NK-Zellen, B- und T-Zellen) 6. DNA-Studien: Gesamtgenom, HLA-Sequenzierung, DNA-Methylierung 7. Massenspektroskopie und Umweltmessungen 8. Umfassende Virustestung. 9. Hochentwickelte immunologische Biomarker 10. Nicht-pharmakologische Studien, die einer Standardisierung bedürfen. Ein Forschungsarm widmet sich der Einschätzung, wie Moringa sich auf die NK-Zellen auswirkt. Hier werden auch Projekte einbezogen, die sich mit Versicherungsfragen und möglicherweise verwandten Krankheiten (Lyme-Borreliose, Autismus) beschäftigen. Patienten können sich jetzt online registrieren, um in die Datenbanken für mögliche weitere Forschungen einbezogen zu werden. www.openmednet.org/registration/MECFS
Zu den objektiven Messungen an Patienten gehörte auch die Messung der Auswirkung von körperlicher Belastung auf die kognitiven Funktionen mit Hilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI). Die vorgestellten Daten stellen den ersten direkten Beweis dafür dar, dass es 1. eine Schädigung der weißen Gehirnsubstanz gibt, die mit der Klage über Schmerzen und Erschöpfung zusammenhängt, dass es 2. eine Erklärung von zwei Phänotypen bei der Reaktion auf Belastungsstressoren gibt, dass es 3. neurologische Belege für kompensatorische kognitive Funktionen gibt, dass es 4. kortikale, zerebelläre und Gehirnstamm-Schädigungen gibt, die mit den belastungsinduzierten Phänotypen zusammenhängen und dass es 5. kognitive Veränderungen gibt, die mit anormaler Energieproduktion im Laktatstoffwechsel des präfrontalen Kortex zusammenhängen und möglicherweise in Verbindung stehen mit einer mitochondrialen Dysfunktion der Neuronen. Die orthostatische Herzschlagfrequenz war bei einigen Patienten erhöht, und bei diesen war die Druckempfindlichkeit der Druckpunkte bei Fibromyalgie nach körperlicher Belastung erhöht. Es gab Veränderungen im Blutfluss des Gehirns, insbesondere nach körperlicher Belastung. Die Schlussfolgerung war, dass die Chemikalienexposition möglicherweise das zentrale Nervensystem geschädigt hat, und die Studie betonte, wie wichtig es ist, Messverfahren wie das funktionelle MRT vor und nach körperlicher Belastung anzuwenden.
Die Lipkin-Studie lieferte den endgültigen Abschluss mit einer Studie an Proben von 150 Patienten und 150 Kontrollpersonen, die geblindet (verschlüsselt) in unterschiedlichen Zentren untersucht wurden. Es gab keine Unterschiede zwischen den Patientenproben und den Kontrollen, und man schloss daraus letztendlich, dass XMRV kein humanes Pathogen ist. Es ist ein Mäusevirus, das um das Jahr 1994 geschaffen wurde und nicht verursachend für ME ist. Genetische Beweise können verwendet werden, um die Herkunft zu bestimmen. Es wurde auch geschlussfolgert, dass PCR sehr empfindlich ist und man mit unvermeidlicher Kontamination umgehen muss. Towers betonte, dass „dies niemals mehr geschehen sollte“, und bei der Untersuchung neuer Erreger sei ein gründlicheres Vorgehen notwendig.
Bei ME kann es sein, dass es zunächst keine Beweise [für eine Infektion, d.Ü.] im Zusammenhang mit dem Ausbruch der Erkrankung gibt. Es können direkte Beweise über die Auswirkungen am Ort der Infektion vorhanden sein. Eine Replikation [des Erregers, d.Ü.] kann zu Zellschäden führen, Giftstoffe können die Physiologie verändern, und es kann Auswirkungen entfernt vom Ort der Infektion geben. Die Reaktion des Wirts [auf den Erreger, d.Ü.] kann die Auswirkungen beeinflussen. Eine Beeinträchtigung der differenzierten Zellfunktion und eine molekulare Mimikry können auftreten, und es kann zu langfristigen Auswirkungen der Infektion kommen. Die Infektion kann im Sinne eines „hit and run“ geschehen [d.h. der Erreger schlägt zu, ist dann aber nicht mehr auffindbar, d.Ü.]. Bei MS gibt es beispielsweise auch geographische Effekte. Mikroben können das Immunsystem über den Magen-Darm-Trakt konditionieren. Die Darmflora kann das Gehirn und das Verhalten modulieren, was sich zum Beispiel auf den Schlaf und die Aufmerksamkeit auswirken kann. Die Funktionsfähigkeit des Gehirns hängt vom Gleichgewicht zwischen dem Immunsystem und der Stressantwort ab. Es gibt eine Dysfunktion des Gedächtnisses, wenn die entsprechenden Pfade nicht funktionstüchtig sind. Weitere Studien von Hornig haben keinen Zusammenhang zwischen Masern und Autismus oder dem Bornavirus und Schizophrenie ergeben. Sie hat jedoch eine Verminderung der ilealen Enzyme gefunden, die zu einer mangelhaften Aufnahme der Vorläufersubstanzen von Antioxidantien [aus dem Darm, d.Ü.] führen können. Das kann dann zu oxidativem Stress führen. Hornig arbeitet derzeit an einigen Studien zu dieser Problematik, wobei sie auch das zeitliche Auftreten von grippalen und enteroviralen Infektionen untersucht. Sie nahm kurz Bezug auf die Medizingeschichte – so hat man Magengeschwüre ursprünglich als Folge von Stress betrachtet, aber später konnte gezeigt werden, das sie durch eine Infektion mit Helicobacter pylori verursacht sind. Und sie zeigte uns mit einem Zitat von Einstein zu Examensfragen, dass die Wissenschaft der Medizin in einem ständigen Prozess der Veränderung ist: als ein Student fragte, warum denn die Fragen des diesjährigen Examens die gleichen seien wie im vergangenen Jahr, bekam er zur Antwort: „Aber die Antworten sehen dieses Jahr anders aus.“
Im National Health Service hat es eine umfassende Neuorganisation gegeben, und alle bislang existierenden Strukturen wurden abgebaut. Es hat einen Neuaufbau mit ganz erheblichen Kürzungen gegeben, was zu Erschöpfung und Demoralisierung geführt hat. Die Allgemeinärzte sind jetzt zu lokalen Gruppen zugewiesen worden, und die Gesundheitsversorgung wird dann für die entsprechende Bevölkerung eingekauft. Es gibt eine Menge an sozialen Veränderungen, und das öffentliche Gesundheitswesen wird von den lokalen Regierungen organisiert. In Bezug auf ME verstehen nur sehr wenige Allgemeinärzte die Krankheit, da es so viele verschiedene Krankheiten gibt und ständig so viele Einzelheiten gelernt werden müssen. Es ist eine Krankheit, die durch Spezialisten behandelt werden muss, da sie für den durchschnittlichen Allgemeinarzt viel zu komplex und zeitaufwendig ist. Jedoch versucht das RCGP die Lage zu verbessern, indem es über das Internet ein Weiterbildungsangebot [für ME/CFS, d.Ü.] bereitgestellt hat. Das letzte Trainingsmodul, das ein tieferes Verständnis liefern soll, ist bereits von 500 Allgemeinärzten heruntergeladen worden. Das neue NHS-Gesetz wird hoffentlich die Lage in Großbritannien allmählich verbessern. Es ist nötig, Brücken zu bauen zwischen dem Allgemeinarzt und dem Patienten, und die Anerkennung der Krankheit bessert sich langsam.
Weitere Ergebnisse ihres Labors über Anomalien umfassten die Heraufregulierung der regulatorischen T-Zellen im erworbenen Immunsystem. Das könnte ein potentieller Biomarker sein und helfen, die inflammatorischen Mechanismen zu unterdrücken. Es wurden keine Unterschiede bei den Gamma-Delta-T-Zellen gefunden, aber diese Arbeit muss noch wiederholt werden. Die Phänotypen der B-Zellen zeigten eine Verminderung bei den unreifen Zellen, trotz erhöhter Werte bei den Gedächtniszellen und erhöhten Plasmawerten. Die plasmazytoiden denditrischen Zellen waren erhöht. Es wurden konzeptionelle Paradigmen in Bezug auf das angeborene und das erworbene Immunsystem umrissen, deren Komponenten als Reaktion auf einen adaptiven Erreger ausgelöst werden. Die Ergebnisse weisen auf mögliche Kennzeichen von Autoimmunität hin. Es gibt eindeutige Störungen im Immunsystem, und er wies wiederholt auf die Tatsache hin, dass solche großen Veränderungen nie und nimmer durch „körperliches Training“ beseitigt werden können! Es ist wichtig zu beachten, dass schwer erkrankte Patienten in diese Studien aufgenommen worden waren, indem man zu ihnen nachhause gegangen und ihnen dort Blut abgenommen hatte.
Viele Symptome treten in Verbindung mit Viren und ME auf, aber es gibt keine Belege für offenkundige Antikörper, Komplementfaktoren oder Veränderungen der Neutrophilen. Es gibt eine NK-Zellen-Immundefizienz. Nur wenige brauchbare Studien über die Immunanomalien bei ME liegen vor. Bei Routinetests findet man keine Anomalien. Manchmal findet man erhöhte atypische Lymphozyten. Das C-reaktive Protein (CRP) ist gewöhnlich normal. Eine Veränderung der NK-Zellfunktion findet man nicht immer. Es gibt eine Menge an Uneinheitlichkeit. Das kann am Einsatz unterschiedlicher Kriterien liegen, unterschiedlichen Schweregraden der Krankheit, der Rolle von körperlicher Belastung, Schlaf und Stress, unterschiedlichen Methoden und Technologien und dem Tageszeitpunkt der Untersuchungen. Bansal stellte mehrere Fragen: Welche Rolle spielen eine übermäßige Solubilisierung [Erhöhung der Löslichkeit, d.Ü.] von Rezeptoren und eine Zytokin-/Zytokinrezeptor-Autoimmunität bei dieser Krankheit? Bilden die Patienten Antikörper? Er hat nach vielen Immunparametern für Antikörper gesucht, aber alle waren negativ. Es waren jedoch bei einigen Patienten die transitionalen B-Zellen erhöht, die Plasmablasten erniedrigt und die naiven B-Zellen erhöht. Einige der Zytokine waren anormal, und es gab Anomalien bei einigen T-Zelluntergruppen. Seine Schlussfolgerungen waren: 1. Die B-Zellen werden nicht richtig reguliert. 2. Es gibt keine Belege über Autoimmunität gegen derzeit bekannte, organspezifische und neuronale Antigene. 3. Es gibt eine Verminderung der antiviralen Zytokine. 4. Es liegt eine Beeinträchtigung der T-Lymphozyten und 5. eine erhöhte Zahl an antiviralen T-Effektor-Zellzahlen vor. Es gibt möglicherweise eine Dysregulation der B-Zellen, ausgelöst durch ein Virus; die B-Zellen könnten Autoantikörper produzieren, die zu Aktivierungsmechanismen (Arousal) beitragen. Sie greifen u.U. die mitochondrialen Proteine an, was dann zur post-exertional malaise (Zustandsverschlechterung nach Belastung) führt. Wenn man die Autoantikörper eliminiert, schwächt das die Symptome ab, aber es besteht die Notwendigkeit, die Aktivität der Viren zu unterdrücken, die das Überleben der autoreaktiven B-Zellen begünstigen. Antivirale Mittel wie Acyclovir und Valcyte könnten nutzbringend sein. Zusammenfassend sagte er nochmals, dass es sich um eine sehr komplexe Krankheit handele.
Ihre Schlussfolgerung war, dass es einige unterschiedliche Gruppen gibt, die den unterschiedlichen Typen der Krankheit entsprechen. Es gibt Belege für eine Aktivierung, für Defekte und für ME nicht immunologischer Art.
Sie beschrieben erneut die Studien, die bis 2011 durchgeführt worden waren, bei denen anfänglich drei Patienten mit Lymphomen und ME auf Rituximab reagierten, das einen Teil der B-Zellen eliminiert. Man hatte ihnen zwei Infusionen im Abstand von zwei Wochen gegeben (500mg/m2). Eine weitere Studie wurde dann mit 30 Patienten durchgeführt (15 erhielten Rituximab, 15 erhielten ein Placebo). 67% der behandelten Patienten und nur 13% der Kontrollen zeigten positive Ergebnisse. Es wurden keine schwere Toxizität oder Nebenwirkungen beschrieben. Die Zeitdauer der positiven Reaktion betrug 8 bis 44 Wochen, wobei zwei Patienten bis dato keinen Rückfall erlitten haben. Die Mehrheit der Patienten erleidet im Verlauf der Zeit einen Rückfall. Weitere Studien, über die sehr bald in der medizinischen Literatur berichtet werden wird, umfassten 26 Patienten, die über 28 Monate hinweg begleitet wurden und denen das Rituximab in einer anderen Abfolge verabreicht wurde. Weiterhin wurden 8 sehr schwer erkrankte Patienten behandelt.
Ich möchte mich bei ebenfalls bei allen diesen Menschen bedanken, insbesondere bei Invest in ME und der Alison Hunter Memorial Foundation. Ich möchte auch ANZMES danken, dass sie mir die Teilnahme an einer so wunderbaren Veranstaltung ermöglicht haben.
Rosamund Vallings MNZM, MB BS Auckland, Neuseeland
Eine Aufzeichnung der Konferenz auf DVD einschließlich des Pre-Conference Dinners mit Linda Tannenbaum von der Open Medicine Foundation (siehe Fotos oben) und den Folien der Vorträge kann hier bestellt werden. Linda Tannenbaums Ansprache können Sie hier lesen, einen Bericht von Christopher Cairns finden Sie hier.
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