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Artikel des Monats März 2010 Teil 3

Krebsauslösende Retroviren unterdrücken die Immunantwort

Onkogene Retroviren können das Immunsystem ihres Wirts gezielt hemmen – das hat jetzt ein französisches Forscherteam berichtet*. Die Wissenschaftler haben einen Virulenzfaktor identifiziert, der die Immunreaktion des Wirts hemmt und es dem Virus ermöglicht, sich im ganzen Körper zu verbreiten und sich zu vermehren.

Onkogene Retroviren sind eine spezielle Familie von Viren, die bestimmte Arten von Krebs auslösen können. Viele stehen mit Krankheiten bei Tieren im Zusammenhang. Beim Mensch wurden zwei Retroviren, HTLV und XMRV, mit einer Leukämieart und mit Prostatakrebs in Zusammenhang gebracht.

Die Forscher haben die molekulare Basis dieser Fähigkeit der Immunsuppression untersucht und gezeigt, dass er von dem Hüllprotein dieser Retroviren angetrieben wird. Zunächst hat dieses Hüllprotein eine entscheidende “mechanische" Rolle: es leitet die Verschmelzung von Viruspartikeln mit der Zellmembran der Zielzelle ein und ermöglicht so den Viren, in die Zelle einzudringen. Sie konnten anhand eines Tiermodells (eines Mäusemodells), bei dem ein Mäuseleukämievirus verwendet wurde, zeigen, dass dieses Hüllprotein noch eine zweite Rolle spielt, die für die Vermehrung des Virus im Körper gleichermaßen wichtig ist: seine immunsuppressive Rolle. Mit anderen Worten: es hemmt die Immunantwort des Wirts auf radikale Weise, indem es sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunreaktion beeinträchtigt.

Den Forschern gelang es, den Bereich innerhalb der Aminosäurensequenz des Hüllproteins zu lokalisieren, der für diese Fähigkeit des Virus verantwortlich ist. Dieser Bereich, ein zuverlässiger Virulenzfaktor, ist ein entscheidendes Element im Waffenlager dieser Retroviren, das es ihnen ermöglicht, in den Wirtsorganismus einzudringen und dort seine krankmachende Wirkung zu entfalten.

Sie haben mit Hilfe von Genmanipulationen ein Virus hergestellt, dass voll infektiös ist, aber seiner Fähigkeit, das Immunsystem zu unterdrücken, verlustig gegangen ist. Sie haben gezeigt, dass, obwohl dieses genetisch manipulierte Virus genauso in der Lage ist, in Zellen einzudringen und sich zu vermehren, das Immunsystem der Mäuse die Infektion beseitigt hat. Dieser Bereich (auf dem Hüllprotein) beeinträchtigt sowohl die angeborene Immunität (die Natürlichen Killerzellen) als auch die adaptive Immunität (die zytotoxischen CD8-Zellen).

Wenn sie durch gezielt ausgelöste Punktmutationen diesen sogenannten Virulenzfaktor, also die Aminosäuresequenz auf dem Hüllprotein, ausschalten, dann verliert er seine immunsuppressive Fähigkeit und es ist dem Immunsystem der Mäuse möglich, das Virus zu bekämpfen. Das Immunsystem reagierte sehr viel effektiver als bei dem nicht-mutierten Protein und produzierte eine große Anzahl von Antikörpern und leitete eine antivirale Antwort des zellulären Immunsystems ein.

Wenn man weiter an diesem mutierten Protein forscht, könnte es möglich sein, in Zukunft Impfstoffe zu entwickeln. Tatsächlich waren die Forscher nach dem Mausmodell in der Lage zu zeigen, dass die HTLV- und XMRV-Retroviren, die mit Krankheiten beim Menschen in Zusammenhang gebracht werden, beide mit einem immunsuppressiven Bereich in ihrem Hüllprotein ausgestattet sind.

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*Retroviral infection in vivo requires an immune escape virulence factor encrypted in the envelope protein of oncoretroviruses Géraldine Schlecht-Louf, Martial Renard, Marianne Mangeney, Claire Letzelter, Aurélien Richaud, Bertrand Ducos, Isabelle Bouallaga, Thierry Heidmann

www.pnas.org/content/early/2010/02/04/0913122107

Siehe auch ScienceDaily vom 17. Februar 2010: www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100215130341.htm