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Artikel des Monats November 2012 Teil 1

Rituximab in der Behandlung des ME/CFS

Vortrag von Prof. Carmen Scheibenbogen bei der Fatigatio-Tagung am 22.9.12

Bericht von Regina Clos

Wiedergabe der Folien mit freundlicher Genehmigung

Frau Prof. Carmen Scheibenbogen ist Hämato-Onkologin und leitet am Institut für medizinische Immunologie der Charité Berlin die Ambulanz für Immundefekterkrankungen. Sie ist dort mit vielen ME/CFS-Patienten konfrontiert, weil diese häufig eine Immunfunktionsstörung und manchmal auch einen Immundefekt haben.

Sie referierte anlässlich der Tagung des Fatigatio am 22. September 2012 in Dortmund über die Bedeutung des Rituximab in der Behandlung des ME/CFS und ihre Forschungsanstrengungen in Bezug auf die Diagnose und Behandlung von reaktivierter EBV-Infektion bei ME/CFS.

Die Studien der norwegischen Forscher Mella und Fluge

Sie beschrieb die Forschungsergebnisse der norwegischen Hämato-Onkologen Olaf Mella und Øystein Fluge, die in einer 2011 veröffentlichten randomisierten Doppelblind-Studie* bei 10 von 15 ME/CFS-Patienten eine erhebliche Besserung mit dem Krebsmedikament Rituximab erzielt hatten. Die Wirkung des Rituximab war unterschiedlich und reichte vom Verschwinden aller Symptome bis hin zu gar keiner Besserung. Gemessen wurde die Besserung durch Befragung der Patienten selbst und durch Befragung der Ärzte.

In der Vorläuferstudie, die 2009** veröffentlicht worden war, hatten sie zunächst drei Patienten im Abstand von zwei Wochen je eine Infusion mit Rituximab verabreicht. Die Besserung trat jedoch nicht sofort ein, sondern erst nach vier Wochen bis sieben Monaten. Bei allen Patienten kamen die ME/CFS-Symptome nach etwa vier Monaten wieder zurück, weshalb man die Behandlung wiederholen musste.

Bei einer der so behandelten Patientinnen, einer 16-jährigen jungen Frau, die nach einer infektiösen Mononukleose (Pfeiffer’sches Drüsenfieber) an ME/CFS erkrankt war, kam es schließlich zu einer anhaltenden Besserung, so dass sie ihre Schulausbildung beenden und wieder Sport treiben kann. Auch bei ihr kam es nach der ersten Behandlung zunächst zu einem Rückfall, woraufhin diese wiederholt wurde. Das Ergebnis war das gleiche – nach einer gewissen Zeit trat die Besserung ein. Um einen erneuten Rückfall zu verhindern, führte man eine Erhaltungsbehandlung nach je 3, 6, 10 und 15 Monaten durch, nach deren Abschluss sie dauerhaft gesund geblieben ist.

Die obere Linie dieses Schaubilds verdeutlicht den anfänglichen Verlauf des Behandlungserfolgs bei Elene, der jungen Frau. R steht für eine Gabe des Rituximab. Um die regelhaft auftretenden Rückfälle zu vermeiden, gab man ihr vor dessen Eintreten die nächste Dosis und erreichte so eine dauerhafte Besserung. Diese Erkenntnisse gingen in das Design der nächsten Studie(n) ein.

Zur Zeit laufen zwei sogenannte Phase-II-Studien an 27 Patienten, darunter neun Patienten aus der Plazebo-Gruppe der Studie von 2011, 8 Patienten aus der Rituximab-Gruppe, die ansprachen, aber später einen Rückfall hatten, zwei Patienten, die nicht angesprochen hatten und 10 neue Patienten. Es sind auch 15 Patienten mit schweren Verläufen in die Studie eingeschlossen worden, die mehr oder weniger bettlägerig sind. Bei einigen hat man zur Vermeidung von möglichen Nebenwirkungen vor Behandlungsbeginn eine Plasmapherese durchgeführt.

Die Patienten bekommen zu Beginn zwei Infusionen im Abstand von zwei Wochen und dann nach 3, 6, 10 und 15 Monaten je eine Erhaltungsdosis, um den Wirkungseintritt der erneuten Dosis vor einem zu erwartenden Wiederauftreten der ME/CFS-Symptomatik zu erreichen.

Was ist Rituximab?

Es handelt sich hier um einen monoklonalen Antikörper, den man aus Mauszellen gewinnt, die so umprogrammiert wurden, dass sie nur noch diesen einen menschlichen Antikörper produzieren, und zwar einen Antikörper gegen ein bestimmtes Reifestadium von B-Zellen. B-Zellen sind ein wesentlicher Teil des menschlichen Immunsystems. Sie produzieren spezifische Antikörper gegen Erreger wie Viren und Bakterien, aber gelegentlich auch gegen körpereigene Strukturen, was dann zu sogenannten Autoimmunprozessen führt.

Die B-Zellen, die von Rituximab zerstört werden, sind die sogenannten CD-20-Zellen. CD20 ist die Bezeichnung eines Oberflächenmarkers, den B-Zellen in einem mittleren Reifungs-Stadium tragen. Der überwiegende Teil sind Gedächtnis-B-Zellen, also B-Zellen, die sich an frühere Infektionen "erinnern" und sich im Falle einer neuen Infektion schnell zu antikörperproduzierenden Plasmazellen umwandeln können.

Da das Rituximab nur die CD-20-Zellen vernichtet, stört es nicht die Antikörperbildung. Es greift auch nur zum Teil die naiven B-Zellen an, so dass die Gedächtnis-B-Zellen wieder nachgebildet werden können.

Rituximab wird bereits seit Mitte der 90er Jahre standardmäßig in der Behandlung von Lymphomen, d.h. bösartigen B-Zell-Erkrankungen und Rheumatoider Arthritis eingesetzt. Auch bei anderen Erkrankungen (z.B. nach einer Nierentransplantation), die mit einer Reaktivierung bzw. Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) verbunden sind, das sich in den B-Zellen vermehrt, setzt man Rituximab gegen die Infektion ein. Es ist jedoch sehr teuer – ein Behandlungszyklus, wie er von Mella und Fluge durchgeführt wird, beläuft sich allein für das Medikament auf ca. 16.000 €.

Bei der Verabreichung des Medikaments gab es keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, allenfalls leichte grippeartige Symptome und allergische Reaktionen im direkten Zusammenhang mit der Infusion, die man mit Paracetamol und Antihistaminika eindämmen kann.

Schlussfolgerungen aus den Rituximab-Studien

Da bei den Patienten, die auf das Rituximab ansprachen, sich alle Symptome des ME/CFS besserten, schließen die Forscher, dass die B-Zellen bei ME/CFS eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Symptome spielen. Aus der Tatsache, dass die B-Zellen durch das Medikament zwar innerhalb von zwei bis drei Wochen auf sehr niedrige Werte abfallen, der Wirkungseintritt aber erst viele Wochen bis Monate später eintritt, schließen sie, dass die direkten Auswirkungen von Zytokinen (Botenstoffen im Immunsystem) kein plausibler Mechanismus für die Aufrechterhaltung der Symptome sind. Auch macht diese zeitliche Verzögerung des Wirkungseintritts die Hypothese einer Beseitigung einer etwaigen Virusinfektion unwahrscheinlich.

Die Hypothesen, die man hinsichtlich der Ursache des ME/CFS aus diesen Behandlungserfolgen zieht, sind:

• Entweder ist ME/CFS eine Autoimmunerkrankung

• Oder es handelt sich um eine Reaktivierung der Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus, und mit der Eliminierung der B-Zellen wird ein Virusreservoir beseitigt.

Da sich die Krankheit nicht gleichzeitig mit dem Abfall der B-Lymphozyten bessert, sondern mit teilweise erheblicher zeitlicher Verzögerung, muss man schließen, dass die B-Lymphozyten selbst nicht direkt krankheitsverursachend sind, sondern es indirekte Mechanismen geben muss, die zu der Symptomatik bzw. ihrer Besserung führen. Man hat hier aber noch keine klaren Daten und weiß eigentlich nicht, was infolge dieser Rituximab-Behandlung wirklich geschieht. Deshalb kann man aus der Wirkung des Rituximab auch nur Hypothesen über die Verursachung des ME/CFS ableiten – d.h. in Richtung Autoimmunität und/oder einer Reaktivierung des EBV in den B-Zellen.

Eine entscheidende Schlussfolgerung aus diesen Studien ist, dass es sich bei ME/CFS ganz eindeutig um eine körperliche Erkrankung handelt. Auch die Tatsache, dass sich die gebesserten Patienten sehr schnell an die neue Situation anpassen und ihr Leben wieder aufnehmen, was durch die Krankheit verloren gegangen war, sowie dem regelhaften Wiederauftreten der ME/CFS-Symptome nach einer definierbaren Zeit belegen, dass psychische Komponenten bei der Verursachung des ME/CFS keine Rolle spielen.

Das Epstein-Barr-Virus spielt eine entscheidende Rolle

Das Problem mit der Erforschung der EBV-Reaktivierungsthese ist jedoch, dass 99% aller Erwachsenen mit diesem Virus infiziert sind. Es muss also andere Faktoren geben, die darüber entscheiden, ob ein Mensch daran erkrankt oder nicht. In der Regel wird die Infektion vom Immunsystem kontrolliert, so dass man das Virus nur noch in einer von 100.000 B-Zellen findet, sprich, die Infektion im Blut praktisch nicht mehr nachweisbar ist.

Meist findet die Infektion bereits im frühen Kindesalter statt, häufig unbemerkt. Wenn die Erstinfektion im späteren Alter auftritt, sind die Verläufe schwerer. Man kennt dies als Pfeiffer'sches Drüsenfieber oder Mononukleose. Dann kommt es häufig zu einem langen Krankheitsverlauf, der oft mit einer gestörten Immunantwort verbunden ist, wie man ihn auch bei ME/CFS-Patienten findet.

Normalerweise werden gegen die EBV-Infektion die sogenannten VCA-IgG- und die EBNA-IgG-Antikörper aufgebaut. Bei ME/CFS-Patienten findet man jedoch manchmal keine EBNA-IgG-Antikörper, aber VCA-Antikörper, d.h., die Immunantwort ist gestört bzw. unvollständig.

Möglicherweise stößt der Virus etwas an, was Autoimmunreaktionen erzeugt. Man weiß, dass es bei ME/CFS häufig eine Reihe von Autoimmunreaktionen gibt, z.B. eine Schilddrüseninfektion. D.h., die beiden Hypothesen – ME/CFS als Autoimmunerkrankung oder als chronisch schwelende, reaktivierte EBV-Infektion – widersprechen sich u.U. gar nicht. Auslösend muss auch gar nicht das EBV sein, es kann auch eine andere Infektion oder eine andere schwere Erkrankung sein, die dann zu ME/CFS und einer Reaktivierung des EBV und der gestörten Immunantwort führt.

Das würde sehr vieles erklären, was man heute bereits über ME/CFS weiß. Man weiß auch, dass EBV eine Immunaktivierung auslöst, eine Verschiebung von Th1- zu Th2-Helferzellen, es kann schwere Mitochondrienfunktionsstörungen hervorrufen, die zu der leichten Erschöpfbarkeit und Überreizung führen, die klassische Symptome des ME/CFS sind.

Perspektiven der ME/CFS-Diagnose und Behandlung

Aus diesem Grund wird jetzt an der Charité ein neues, differenzierteres Verfahren zur Diagnose einer möglichen Reaktivierung des EBV entwickelt. Man hat dazu 8 Proteine des EBV ausgewählt und diese in 2000 Peptide, also noch kleineren Bausteine des Virus, zerlegt und auf einen Objektträger aufgetragen, einen sogenannten EBV-Serospot.

Damit kann man die Immunantwort gegen EBV und eine Reaktivierung möglicherweise sehr viel besser beurteilen als mit dem normalen Antikörpertest. Erste Untersuchungen an der Charité zeigen, dass viele ME/CFS-Patienten auf einige Gruppen dieser Peptide nicht oder deutlich schwächer reagieren. Dieser Test könnte damit ein wichtiger diagnostischer Test bei ME/CFS werden. Gerade hat Prof. Scheibenbogen mit ihrem Team 750.000€ von der Investitionsbank Berlin bekommen, um in Zusammenarbeit mit einer Berliner Firma diesen Test weiter zu evaluieren und zur Marktreife zu entwickeln. Bislang steht dieser Test noch nicht zur Diagnostik zur Verfügung.

Prof. Scheibenbogen sucht außerdem noch nach weiteren Markern, um eine einfache Diagnostik bei ME/CFS zu ermöglichen. Diese Marker beziehen sich auf eine Immunaktivierung, die bekannte Störung der Mitochondrienfunktion (die mit der charakteristischen Schwäche und der Zustandsverschlechterung nach Belastung bei ME/CFS in Verbindung steht) und die evtl. durch das EBV angestoßene Verschiebung der Immunantwort von Th1- zu Th2-Helferzellen, sowie auf weitere immunologische und neurologische Faktoren.

Und man versucht, Marker dafür zu finden, wer auf eine Behandlung mit Rituximab nicht anspricht. Hierzu steht sie in regem Austausch mit den norwegischen Forschern, die ihr Proben ihrer Patienten zur Untersuchung schicken. Auch für diese Patienten sucht man nach therapeutischen Interventionen.

Es gibt eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten, aber die sind alle nicht für ME/CFS zugelassen, weil es keine Behandlungsstudien gibt. Aufgrund der fehlenden Zulassungsstudien können die Ärzte nichts verschreiben, obwohl es bereits wirksame Mittel gibt.

Außerdem fand ein erstes Gespräch mit Roche, der Herstellerfirma des Rituximab statt, um zu versuchen, eine Multicenter-Studie in Deutschland zu initieren. Auch die Deutsche Tumorgesellschaft hat Interesse an einer Zusammenarbeit, da bei vielen Krebspatienten infolge der Chemotherapie die sogenannten Fatigue nach Krebs auftritt und man sich von einer Rituximab-Behandlung eine Besserung für diese Patienten erhofft. Allerdings ist es sehr aufwendig, eine klinische Studie zu organisieren und viele Auflagen müssen vorab erfüllt werden, so dass, wenn dies gelänge, diese frühstens 2014 starten könnte.

Auch in den USA gibt es eine Gruppe von ME/CFS-Forschern, darunter u.a. Nancy Klimas und Andreas Kogelnik, die zur Zeit Geld sammeln, um im Rahmen der MERIT genannten Initiative (für ME Round Table Immunology and Therapy) Therapiestudien mit Rituximab durchzuführen. Prof. Scheibenbogen hat im Juni an einem Treffen dieser Gruppe in NYC teilgenommen.

Prof. Scheibenbogen sagte zu Beginn ihres Vortrags, dass das Rituximab in der Behandlung des ME/CFS möglicherweise die Bedeutung bekommen könnte, die die Entwicklung von Impfstoffen gegen Poliomyelitis (Kinderlähmung) in den 50er Jahren bekommen hatte.

Aber die konkreten Möglichkeiten der Behandlung von ME/CFS-Patienten mit diesem Mittel sind noch sehr eingeschränkt. Von den Krankenkassen werden die hohen Kosten im 5-stelligen Bereich nicht übernommen, da das Medikament nur für bestimmte Krebsarten und Rheumatoide Arthritis zugelassen ist. Es fehlen Klinikstrukturen und Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung des ME/CFS.

An der Ambulanz für Immundefekte der Charité ist eine Immun- und Infektdiagnostik bei CFS möglich. Da in der Ambulanz nur ein Arzt arbeitet, liegen die Wartezeiten für einen Termin inzwischen bei ca. 3 Monaten. Die Vielzahl von telefonischen und e-mail Anfragen von ME/CFS-Patienten können leider aufgrund fehlenden Personals nicht beantwortet werden. Entgegen vieler Aussagen, die man im Internet findet, ist die von Prof. Scheibenbogen geleitete Abteilung keine ME/CFS-Ambulanz, sondern eine Ambulanz für Immundefekte.

Bei 50% der diagnostizierten Patienten findet man einen Immundefekt bzw. eine Immunfunktionsstörung. Bei einem Drittel ist eine Herpesvirusinfektion nachweisbar. Hier ist ein Behandlungsversuch mit Valganciclovir/Valaciclovir sinnvoll, allerdings handelt es sich teilweise auch um einen „off-label-use“. Ansonsten beschränken sich die Behandlungsempfehlungen auf eine Linderung der Symptome.

Insgesamt, so sagte Prof. Scheibenbogen, seien wir durch Rituximab und die neuen Forschungsergebnisse einen großen Schritt weiter gekommen, und sie hofft, in zwei, drei Jahren berichten zu können, dass das Medikament für alle zur Verfügung steht.

Literatur:

*Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo- Controlled Study

PLOS one, epub Oct 19 2011

Oystein Fluge1*, Ove Bruland1,2, Kristin Risa1, Anette Storstein3, Einar K. Kristoffersen4, Dipak Sapkota1, Halvor Næss3, Olav Dahl1,5, Harald Nyland3, Olav Mella1,5 Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway,

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026358

**Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series

Øystein Fluge, Olav Mella

BMC Neurology 2009, 9:28 doi:10.1186/1471-2377-9-28

http://www.biomedcentral.com/1471-2377/9/28

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Der Vortrag von Prof. Scheibenbogen wurde ebenso wie alle anderen Vorträge der Fatigatio-Tagung auf Video aufgezeichnet. Sie können eine entsprechende DVD beim Fatigatio bestellen unter: www.fatigatio.de

Weitere Berichte über die Studien von Olaf Mella und Øystein Fluge siehe auch:

http://www.cfs-aktuell.de/november11_1.htm

http://www.cfs-aktuell.de/juli12_1.htm

http://www.cfs-aktuell.de/juli12_4.htm