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Artikel
des Monats Oktober 2012 Teil
4
Neues aus der
Wissenschaft
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Ein Neuro-Immun-Modell der
Myalgischen Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome
A neuro-immune
model of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic
fatigue syndrome.
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Zusammenfassung
In diesem Artikel
wird ein neuro-immunes Modell für Myalgische Enzephalomyelitis/Chronic
Fatigue Syndrome (M§/CFS) vorgeschlagen. Eine breite Palette
immunologischer und neurologischer Anomalien wurden bei Menschen
beschrieben, die an ME/CFS leiden. Dazu gehören Anomalien bei den
proinflammatorischen Zytokinen, eine erhöhte Produktion des
nukleären Faktors κB, mitochondriale Dysfunktionen,
Autoimmunreaktionen, autonome Störungen und pathologische Prozesse
im Gehirn. Erhöhte Werte an oxidativem und nitrosativem Stress
(O&NS) in Verbindung mit herabgesetzten Werten an Antioxidantien
weisen auf eine immunologisch-inflammatorische Pathologie hin. Eine
Reihe verschiedener Pathogene wurden als entweder auslösende oder
aufrechterhaltende Faktoren beschrieben. Unser Modell schlägt vor,
dass eine anfängliche Infektion und Immunaktivierung, die von einer
Reihe möglicher Pathogene verursacht werden kann, zu einem Zustand
chronischer peripherer Immunaktivierung führt, der durch die Pfade
des oxidativen und nitrosativen Stress (O&NS-Pfade) angetrieben
wird, die zu einer zunehmenden Schädigung von Selbstepitopen führen,
selbst wenn die anfängliche Infektion ausgeräumt ist. Eine darauf
folgende Aktivierung autoreaktiver T-Zellen, die mit den O&NS-Pfaden
zusammenwirken, verursachen dann weitere Schäden und provozieren
eine chronische Aktivierung der immunologisch-inflammatorischen
Pfade. Die daraus folgende Heraufregulierung proinflammatorischer
Verbindungen kann die Mikroglia-Zellen über den Vagusnerv
aktivieren. Vermehrte proinflammatorische Zytokine in Verbindung mit
verstärkten O&NS-Pfaden wirken dann zusammen und rufen eine
Schädigung der Mitochondrien hervor. Der daraus folgende ATP-Mangel
ist dann, zusammen mit inflammatorischen Prozessen und verstärkten
O&NS-Pfaden verantwortlich für die Leitsymptome des ME/CFS,
einschließlich der Post-Exertional Malaise, der
Zustandsverschlechterung nach Belastung. Erhöhte Werte an oxidativem
und nitrosativem Stress (O&NS) verursacht dann in der Folge eine
zunehmende Verstärkung autoimmuner Aktivität, die durch
molekulare Mimikry, Bystander-Aktivierung (Erklärungen z.B.
hier, d.Ü.) oder Epitop-Spreading (Erklärung z.B.
hier, d.Ü.) ermöglicht wird. Diese Prozesse provozieren eine
Aktivierung des Zentralen Nervensystems (ZNS) in dem Versuch, das
immunologische Gleichgewicht wiederherzustellen. Dieses Modell
schlägt vor, dass die antagonistischen Auswirkungen der ZNS-Reaktion
auf periphere Entzündungen, O&NS und chronische Immunaktivierung für
den schubförmig remittierenden Charakter des ME/CFS verantwortlich
sind. Auf der Basis dieses neuro-immunologischen Modells werden
Vorschläge für eine weitere Forschung gemacht.
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Wer sich
in die molekularbiologischen Grundlagen einarbeiten oder das Wissen hierüber
vertiefen möchte, findet hier online ein leicht verständliches Buch:
http://www.meine-molekuele.de/
Myalgic
Encephalomyelitis (ME), Chronic
Fatigue Syndrome (CFS), and Chronic
Fatigue (CF) are distinguished
accurately: Results of supervised
learning techniques applied on
clinical and inflammatory data.
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Zusammenfassung
Es gibt eine rege Debatte über die diagnostische Unterteilung von
Myalgischer Enzephalomyelitis (ME), Chronic Fatigue Syndrome (CFS)
und Chronic Fatigue (CF). Die Zustandsverschlechterung nach
Belastung (PEM für post-exertional malaise) wird als zentrales
Merkmal herausgestellt. Diese Studie untersucht, ob CF und CFS - mit
und ohne Zustandsverschlechterung nach Belastung - verschiedene
diagnostische Kategorien sind. Die Fukuda-Kriterien wurden bei der
Diagnose von 144 Patienten mit chronischer Erschöpfung (CF)
eingesetzt, um Patienten mit CF und CFS zu identifizieren, d.h.
diejenigen, die die Fukuda-Kriterien erfüllen. PEM (die
Zustandsverschlechterung nach Belastung) wurde mit Hilfe einer Skala
bewertet, die sechs definierte Stufen zwischen 0 und 6 hat. Die
Patienten wurden unterteilt in solche mit PEM, die länger als 24
Stunden anhielt (als ME-Patienten bezeichnet) und ohne PEM (als
CFS-Patienten bezeichnet). Die 12-Punkte-Skala "Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome (FF) Rating Scale"
wurde eingesetzt, um die Schwere der Erkrankung zu messen. Als
externe Validierungskriterien wurden Interleukin-1 (IL-1) im Plasma,
Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, Lysozym und Neopterin im Serum
verwendet.
Wir haben herausgefunden, dass ME, CFS und CF unterschiedliche
Kategorien sind, und zwar über die Symptome der Erschöpfung, ein
subjektives Gefühl von Infektion und der Zustandsverschlechterung
nach Belastung (PEM). Die Patienten mit ME hatten deutlich höhere
Werte im Bereich der Konzentrationsprobleme und des subjektiven
Erlebens von Infektion, und sie hatten im Vergleich zu Patienten mit
CFS höhere Werte bei IL-1, TNF-alpha und Neopterin. Diese Biomarker
waren bei ME und CFS signifikant höher als bei Patienten mit CF.
Eine hohe Ladung ergab sich für die beiden ersten Faktoren, die aus
den Daten herausgerechnet wurden, d.h. für die Faktoren "malaise-sickness"
und "malaise-hyperalgesia" (etwa "Krankheitsgefühl-Krankheit" und
"Krankheitsgefühl-gesteigerte Schmerzempfindung"). PEM Die
Fukuda-Kriterien sind geeignet, um zwischen ME/CFS und CF zu
unterscheiden, aber die ME/CFS-Patienten sollten nochmals
unterschieden werden in ME-Patienten mit PEM und CFS-Patienten ohne
PEM.
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Der Zusammenhang von aktiven Infektionen mit HHV-6, HHV-7 und
Parvovirus B19 mit dem klinischen Ergebnis bei Patienten mit ME/CFS
Zusammenfassung
Die Häufigkeit von aktiven
Infektionen/Co-Infektionen mit den humanen Herpesviren 6 und 7 und
dem Parvovirus B19 und der Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf
von ME/CFS wurde untersucht. 108 ME/CFS-Patienten und 90 praktisch
gesunde Personen nahmen an der Studie teil. Die viralen Gensequenzen
wurden mit PCR bestimmt und die Virus-spezifischen Antikörper und
Zytokinwerte – bei HHV-6 Varianten durch ELISA – durch
Restriktionsanalyse.[Weiter hinten steht, dass sie TNF-α and IL-6
untersucht haben, d.Ü.] Eine aktive virale Infektion einschließlich
einer gleichzeitigen Infektion wurde bei 64,8% (70/108) der
Patienten und bei 13,3% (12/90) der praktisch gesunden Personen
gefunden. Eine Erhöhung der Leukozyten-DNA im peripheren Blut, der
HHV-6-Last sowie der Werte proinflammatorischer Zytokine wurden bei
den Patienten im Verlauf einer aktiven viralen Infektion gefunden.
Ein eindeutiger Zusammenhang
wurde beobachtet zwischen einer aktiven Beta-Herpesvirus-Infektion
und subfebrilen Temperaturen, empfindlichen Lymphknoten und
Zustandsverschlechterung nach Belastung sowie zwischen einer aktiven
B19-Infektion und Gelenkschmerzen. Neuropsychologische Störungen
wurden bei allen Patienten entdeckt. Die Manifestation der Symptome
trat häufiger auf bei Patienten mit gleichzeitigen Infektionen. Die
hohe Rate an aktiven HHV-6, HHV-7 und B19-Infektionen/Ko-Infektionen
mit gleichzeitigem Anstieg der Werte von proinflammatorischen
Zytokinen im Plasma sowie der Zusammenhang zwischen aktiver viraler
Infektion und charakteristischen Arten klinischer Symptome zeigt die
Notwendigkeit einer gleichzeitigen Untersuchung/Erforschung dieser
viralen Infektionen zum Zwecke der Identifikation möglicher
Untergruppen des ME/CFS auf.
Zitate aus dem
Gesamttext:
Das Ziel der
Studie war, die Häufigkeit einer aktiven HHV-6, HHV-7 und B19
Infektion/Ko-Infektion festzustellen und den Zusammenhang von
aktiver einzelner und gleichzeitig bestehender Infektionen mit dem
klinischen Ergebnis bei ME/CFS zu bewerten.
Infektionen mit den humanen
β-Herpesviren,
den humanen Herpesviren 6 und 7 (HHV-6, HHV-7), dem Cytomegalovirus
(CMV),dem Epstein-Barr-Virus, dem Parvovirus B19 (B19) und
Enteroviren wurden als ätiologische Faktoren des ME/CFS
vorgeschlagen. Die Haupthypothese zur Pathogenese der Krankheit ist,
dass persistierende virale Infektionen eine chronische Aktivierung
des Immunsystems mit einer anormalen Regulierung der
Zytokinproduktion auslösen und unterhalten können. Bis jetzt ist
jedoch die Rolle viraler Infektionen als ätiologische Faktoren des
ME/CFS widersprüchlich bewertet worden. Man hat intensiv nach
spezifischen Biomarkern für eine Differentialdiagnose des ME/CFS
gesucht.
HHV-6 und HHV-7 sind lymphotrope,
neurotrope und immunmodulatorische Viren, bei denen die primäre
Infektion von einer lebenslangen Persistenz gefolgt wird. Eine
Reaktivierung der Viren kann die Entwicklung von Anomalien auslösen,
die das Immunsystem und das Nervensystem betreffen, und sie kann
möglicherweise das ME/CFS auslösen.
Das Auftreten von Antikörpern
gegen Parvovirus B19 hängt zusammen mit der Beseitigung des Virus
aus dem Blutstrom, jedoch lässt die hohe Häufigkeit der Persistenz
von Parvovirus B19-DNA im Gewebe gesunder Personen beim Vorliegen
von Antikörpern gegen B19 darauf schließen, dass eine vollständige
Beseitigung des Virus aus dem Körper des Wirts nicht erfolgt ist. Es
ist unklar, wie oft nach einer B19-Infektion ein ME/CFS auftritt und
ob eine B19-Virämie (Vorhandensein von Viren im Blut, d.Ü.) oder
andere Faktoren das ME/CFS verursachen.
Schlussfolgerungen
Der Zusammenhang zwischen
Auftreten der klinischen Symptome des ME/CFS, einer Infektion/Ko-Infektion/Reaktivierung
von HHV-6, HHV-7 und Parvovirus B19 und erhöhten Werten von TNF-α
und IL-6 lässt darauf
schließen, dass diese immunmodulierenden Erreger in der
Ätiopathogenese des ME/CFS eine Rolle spielen. Es konnte nicht
ausgeschlossen werden dass sie auch eine Rolle als auslösende
Faktoren spielen. Die Korrelation zwischen charakteristischer
viraler Infektion mit verschiedenen Arten an klinischen Symptomen
zeigt die Notwendigkeit, diese viralen Infektionen gleichzeitig zu
untersuchen, wenn man mögliche Untergruppen von ME/CFS
identifizieren möchte. |
Zusammenfassung
Hintergrund
Eine systemische
Infektion führt zur Produktion von
Entzündungsmediatoren, die zu
Veränderungen im Stoffwechsel und im
Verhalten führen. Wiederholte oder
chronische systemische Entzündungen
führen zu einem Zustand der Toleranz des
angeborenen Immunsystems: einem
Schutzmechanismus gegen eine
Überaktivität des Immunsystems. In
dieser Studie haben wir die
immunologische Anpassung der
Mikrogliazellen und der Endothelzellen
der Gehirngefäße als Reaktion auf
systemische Entzündungen oder
bakterielle Infektionen.
Methoden
Mäusen wurden
wiederholte Dosen von
Lipopolysacchariden (LPS) oder eine
einmalige Injektion von lebenden
Salmonella typhimurium verabreicht.
Die inflammatorischen Zytokine wurden im
Serum, in der Milz und im Gehirn
gemessen, und der Phänotyp der
Mikrogliazellen wurden mit Hilfe von
Immunhistochemie untersucht. Um die
Ankurbelung der angeborenen
Immunreaktion im Gehirn zu messen,
wurden Mäuse mit
Salmonella typhimurium infiziert
und anschließend mit einer fokalen,
unilateralen intrazerebralen Injektion
von LPS herausgefordert.
Ergebnisse
Wiederholte
systemische Herausforderungen mit LPS
führten zu erhöhten Werten von IL-1β, TNF-α
und IL-12 im Gehirn, trotz einer
abgeschwächten systemischen
Zytokinproduktion. Im Unterschied dazu
erhöhten sich die Werte für IL-1β und
IL-12 im Gehirn bei Mäusen, die mit Salmonella
typhimurium infiziert worden waren,
über drei Wochen hinweg, wobei es hohe Interferon-γ-Werte
im Blutkreislauf gab.
Verhaltensänderungen wurden nur während
der akuten Phase der Infektion
beobachtet. Die Mikrogliazellen und das
zerebrale Gefäßsystem weisen einen
aktivierten Phänotypus auf, und eine
fokale intrazerebrale Injektion von LPS
vier Wochen nach der Infektion führte im
Vergleich zu nicht-infizierten Mäusen zu
einer übertriebenen lokalen
inflammatorischen Reaktion.
Schlussfolgerungen
Diese Studien
offenbaren, dass die Immunzellen des
angeborenen Immunsystems im Gehirn nicht
tolerant werden gegenüber einer
systemischen Infektion, sondern
stattdessen angekurbelt werden. Das kann
zu einer prolongierten und schädlichen
Zytokinproduktion führen, die massive
Auswirkungen auf den Beginn und/oder die
Progression einer zuvor bereits
existierenden neurodegenerativen
Krankheit hat.
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Die Forderungen des CFS Advisory Committees an das US-Gesundheitsministerium
(U.S. Department of Health & Human Services
- HHS)
CFS
Advisory Committee - CFSAC
Die
Empfehlungen des CFSAC vom 13./14. Juni 2012
Das CFSAC stimmte darüber ab, dass die folgenden
Empfehlungen an das Gesundheitsministerium weitergeleitet werden:
-
1. Das CFSAC fordert die Centers for Disease
Control and Prevention (CDC) dazu auf, das CFS Toolkit (sowohl die englische
als auch die spanische Version von der CDC-Website zu entfernen.
-
2. Das CFSAC fordert, dass die zuständigen
Personen innerhalb des HHS mit der
International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
zusammenarbeiten, um
deren
Primer (siehe Anm.d.Ü. unten)
auf breiter Basis zur Verfügung zu stellen, insbesondere für Ärzte und
andere Mitarbeiter in der Primärversorgung.
-
3. Das CFSAC fordert, dass die Mitarbeiter des
HHS mit den Mitgliedern des CFSAC zusammen eine Liste von
ME/CFS-Organisationen zusammenstellen sowie Kriterien für die
Veröffentlichung von Links auf der CFSAC-Website zu den Websites der
Organisationen.
-
4. Das CFSAC fordert, dass auf der CFSAC-Website
ein Link zu dem Department of
Education-supported Parent Technical Assistance Center Network (http://bit.ly/PvggU0)
hinzugefügt wird.
-
5. Das CFSAC fordert, dass Mitarbeiter aus dem
HHS zusammen mit Mitgliedern des CFSAC und dem Bildungsministerium
Mitarbeiter des Bildungswesens und Sozialarbeiterinnen in den Schulen über
an ME/CFS erkrankte Kinder und Jugendliche schulen.
* Anmerkung d.Ü.:
Inzwischen gibt es zwei Primer für Ärzte und medizinisches Personal, die kurz
hintereinander erschienen sind:
1. den
ME/CFS
Primer for Clinical Practitioners der International Association for CFS/ME
und
2. den
International Consensus Primer for Medical
Practitioners, der auf der Basis der International Consensus Definition (dem
Nachfolger der Kanadischen Konsensdefinition) erarbeitet wurde. Dieser wird von
Fachleuten und Patienten als genauer, spezifischer und besser beurteilt als der
obige Primer.
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