• Nancy Klimas et al.: Zytokinwerte im Plasma von CFS-Patientinnen

• J. Nijs et al.: Immunologische Ähnlichkeiten zwischen Krebs und Chronic Fatigue Syndrom: gemeinsames Bindeglied zur Erschöpfung?

• Lorenzo Lorusso et al.: Immunologische Aspekte des Chronic Fatigue Syndroms

• Mark VanNess et al.: Zustandsverschlechterung nach Belastung bei CFS

Zytokinwerte im Plasma von CFS-Patientinnen

Plasma cytokines in women with chronic fatigue syndrome

Mary Ann Fletcher^{* 1,2}, Xiao Rong Zeng^1,2, Zachary Barnes¹, Silvina Levis^1,2 and Nancy G Klimas^{* 1,2 (1}Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, 1600 NW 10th Ave, Miami, FL USA, ²Miami Veterans Health Care Center, 1201 NW 16th St, Miami, FL USA

Journal of Translational Medicine 2009, 7:96doi:10.1186/1479-5876-7-96

Gesamtartikel unter: http://www.translational-medicine.com/content/7/1/96

Auszüge:

In früheren Studien des Labors von Nancy Klimas und ihren Kollegen von der Universität in Miami, USA, sowie in Studien anderer Forscher wurden bereits Anomalien bei den Zytokinwerten von CFS-Patienten beschrieben. Es gibt jedoch auch Studien, bei denen keine Unterschiede zwischen CFS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen festgestellt wurden, aber die verwendeten Untersuchungsmethoden unterscheiden sich erheblich, und nur wenige Studien haben mehr als vier oder fünf Zytokine untersucht.

Die Forscher dieser Studie untersuchten eine ganze Palette von Zytokinen im Plasma von CFS-Patienten, und zwar gleichzeitig und mit einer speziellen Technik, der Multiplex-Technik, die sehr genaue Messungen ermöglicht. Zytokine sind Botenstoffe, die für die Funktion des Immunsystems eine entscheidende Rolle spielen. Anomalien der Zytokinwerte scheinen bei CFS häufig aufzutreten, und mehrere könnten als Biomarker infrage kommen. Die Veränderungen in den Zytokinprofilen von CFS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen weisen auf eine Aktivierung des Immunsystems und auf entzündliche Prozesse hin – und auf mögliche therapeutische Interventionen.

In dieser Studie wurden die Zytokinwerte im Plasma von 40 CFS-Patientinen und 58 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Das Ergebnis war:

Erhöht waren die Werte der Zytokine LTalpha, IL-1alpha, IL-1beta, IL-4, IL-5, IL-6 und IL-12, während die der folgenden herabgesetzt waren: IL-8, IL-13 und IL-15. Keine Abweichungen gegenüber den gesunden Kontrollpersonen ergaben sich bei TNFalpha, IFNgamma, IL-2,IL-10, IL-23 und IL-17. In dieser Studie erwiesen sich 10 von 16 untersuchten Zytokinen als potentielle Biomarker für CFS. Jedoch weisen die beobachteten Veränderungen der Zytokinwerte eher auf eine Immunaktivierung und auf Entzündungsprozesse hin, als dass sie spezifisch für CFS wären. Aber als solche könnten diese Abweichungen Ziele im Rahmen von therapeutischen Strategien sein.

Es gibt neuere Testverfahren, die eine kostengünstige Untersuchung einer Reihe von Zytokinen erlauben. Die traditionellen ELISA-Tests sind oft nicht empfindlich genug, so dass die Zytokinwerte hier unter der Nachweisgrenze liegen.

Die Beobachtung abweichender Zytokinprofile bei CFS-Patienten stützt die Berichte von Retrovirusinfektionen und der Reaktivierung von latenten Herpesvirusinfektionen. DeFreitas et al fanden um 1990 herum bei der Mehrheit der von ihnen untersuchten CFS-Patienten HTLV-II-ähnliche GAG-Sequenzen sowie Antikörper gegen das humane T-lymphotrophe Virus (HTLV). Holmes et al. Berichtet, dass man unter dem Elektronenmikroskop in Kulturen von peripheren mononukleären Blutzellen bei 10 von 17 CFS-Patienten Strukturen gefunden hat, die auf Replikationszyklen eines Lentivirus hinwiesen, hingegen bei keiner der Kontrollpersonen. (Lentiviren sind eine Untergruppe der Retroviren, zu denen auch HIV gehört). In einer kürzlich veröffentlichten Studie von Lombardi/Mikovits fand man in den peripheren mononukleären Blutzellen von 68 von 101 CFS-Patienten DNA eines humanen Gammaretrovirus’, dem XMRV (xenotropic murine leukemia virus-related virus), verglichen mit 8 von 218 gesunden Kontrollpersonen. Sowohl mit Plasma als auch mit zellfreiem Blutserum konnte man das Virus auf Zellkulturen übertragen – es erwies sich also als infektiös.

Dass latente Herpesvirus-Infektionen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei CFS spielen, belegte eine kürzlich erschienene Studie von Vera et al: Iosine Pranobex, ein antivirales und immunmodulatorisches Medikament, führte zu einer deutlichen Verbesserung des Zustandes von 61 Patienten, die damit über 6 Monate hinweg behandelt worden waren. Die Immunaktivierung verringerte sich, die Aktivität der Natürlichen Killerzellen verbesserte sich und die Titer von IgG-Antikörpern gegen das Epstein-Barr-Virus sanken signifikant ab. Die Antikörpertiter gegen das HHV-6-Virus blieben hingegenunverändert. (Eine größere randomisierte Studie wäre hier nötig.)

Es muss untersucht werden, ob die Zytokinmuster, die man bei CFS findet, auch bei anderen komplexen, chronischen Krankheiten auftreten wie etwa der Fibromyalgie, dem Golfkriegssyndrom, rheumatoiden Erkrankungen und Multipler Sklerose.

Die Zytokinabweichungen im peripheren Blut haben Auswirkungen auf physiologische und psychologische Funktionen. Die herabgesetzte Zytotoxizität der Natürlichen Killerzellen und die lymphoproliferativen Aktivitäten und die erhöhten allergischen und autoimmunen Manifestationen bei CFS wären vereinbar mit der Hypothese, dass das Immunsystem der Betroffenen eine Th1/Th2- Verschiebung zugunsten des Th2 aufweisen. Die Erhöhung der Zytokine LTα, IL-1α, IL1β and IL-6 weisen auf Entzündungsprozesse hin, die wahrscheinlich von einer Antikörperproduktion begleitet werden, übermäßiger Erschöpfung, Myalgien und Arthralgien sowie Stimmungsveränderungen und gestörte Schlafmuster.

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Einige interessante Anmerkungen zum Hintergrund der CFS-Forschung von Nancy Klimas und ihrem Team finden sich unter  http://www.prohealth.com/library/showarticle.cfm?id=8116&t=CFIDS_FM :

Ein multidisziplinäres Team unter der Leitung von Nancy Klimas an der Miller School of Medicine an der Universität von Miami gehörte zu den ersten, die die Anomalien im Immunsystem von CFS-Patienten erkannten und darüber berichteten. Als Leiterin der Abteilung für AIDS-Forschung am Miami Veterans Affairs Medical Center arbeitete Klimas bereits mit einem Team von HIV-Forschern beider Institutionen zusammen, und sie griff in dieser neuen Schlacht – der um die Erforschung des CFS – auf deren Expertise zurück.

„Wir hatten dieses große, multidisziplinäre Team mit verschiedensten Experten für die HIV-Forschung, und ich sagte ‚Warum können wir nicht das gleiche bei CFS tun?’ Statt CFS kurzsichtig nur in je einem Lehrfach anzusehen, waren wir eine Forschergruppe, die sagte: ‚Diese Systeme sind alle miteinander verflochten und produzieren dann das, was wir als Chronic Fatigue Syndrom bezeichnen’“, sagt Nancy Klimas.

„Wenn man sich ansieht, was mit jemandem mit dieser Krankheit im allgemeinen passiert, dann kann man leicht erkennen, wie alles durcheinander gerät. Denken Sie daran, was passiert, wenn Sie ein Virus einfangen: Sie fühlen sich ziemlich elend, Ihr Immunsystem läuft hoch, alles fährt dann wieder runter und am Ende fühlen Sie sich wieder besser. Bei chronischer Erschöpfung jagt irgendetwas das Immunsystem hoch, aber es fährt nie wieder runter.“

„Beispielsweise,“ erklärt Klimas, „was auch immer Ihr Immunsystem zu Beginn angestachelt hat, kann am Ende Ihren Schlaf beeinträchtigen. Wenn Sie nicht richtig schlafen und nie das dritte und vierte Schlafstadium erreichten, schüttet Ihr Körper nicht die Hormone aus, die üblicherweise nachts ausgeschüttet werden, wie beispielsweise Cortisol. Als Stresshormon spielt Cortisol eine wichtige Rolle beim Herunterfahren unseres Immunsystems. Der höchste Wert wird morgens, wenn wir aufwachen, erreicht, und das setzt das Immunsystem wieder zurück für den kommenden Tag.“

Wenn das nicht passiert, dann wird das Immunsystem, das am Vortag bereits aktiviert wurde, noch weiter aktiviert, und am nächsten Tag noch mehr, so dass viel zu viele Zytokine ausgeschüttet werden, also die Moleküle, die Schmerzen am ganzen Körper hervorrufen und das vierte Schlafstadium stören können. Diese Moleküle können auch negative Auswirkungen auf das Gehirn haben und zu kognitiven und Gedächtnisproblemen führen.

„Sie enden dann in einem Teufelskreis einer ziemlich subtilen Fehlregulation zwischen dem Hormonsystem des Körpers, dem autonomen Nervensystem und dem Immunsystem,“ sagt Klimas. „Alles ist ein bisschen aus dem Gleichgewicht geraten – und statt sich gegenseitig zu helfen, verstärken diese Systeme zusammen das Problem.“

 Siehe auch http://www.cfs-aktuell.de/november09_6.htm Nancy Klimas zu XMRV

Immunologische Ähnlichkeiten zwischen Krebs und Chronic Fatigue Syndrom:

gemeinsames Bindeglied zur Erschöpfung?

Immunological similarities between cancer and chronic fatigue syndrome: the common link to fatigue?

Meeus M, Mistiaen W, Lambrecht L, Nijs J.

Department of Health Sciences, Van Aertselaerstraat 31, 2170 Merksem, Belgium.

Anticancer Res. 2009 Nov;29(11):4717-26.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20032425

Zusammenfassung:

Sowohl für Krebs als auch für das Chronic Fatigue Syndrom (CFS) sind Erschöpfung und schwerwiegende Behinderung charakteristisch. Neben der Erschöpfung scheinen bestimmte Aspekte immunologischer Dysfunktionen bei beiden Krankheiten aufzutreten. Im Hinblick darauf wird hier ein Literaturüberblick zu den sich überschneidenden Immundysfunktionen bei CFS und Krebs gegeben. Dabei wird eine besondere Betonung auf dem Zusammenhang zwischen Immundysfunktionen und Erschöpfung gelegt. Anomalien der Ribonuclease (RNase) L und eine übermäßige Aktivierung des nukleären Faktors kappa B (NF-κB) treten sowohl bei CFS als auch bei Prostatakrebs auf. Eine Fehlfunktion der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) ist seit langer Zeit als wichtiger Faktor bei der Entstehung und dem Wiederauftreten von Krebs anerkannt und wurde bei CFS immer wieder dokumentiert. Die Dysregulation des RNase L-Pfades, der übermäßig aktivierte nukleäre Faktor kappa B (NF-κB), der zur Störung der Mechanismen der Apoptose, zu oxidativem Stress und übermäßiger Produktion von Stickoxid führt, sowie die erniedrigte Aktivität der NK-Zellen könnten bei beiden Krankheiten und in der Physiopathologie des gemeinsamen Symptoms der Erschöpfung eine Rolle spielen. Bei Krebs jedoch ist der Zusammenhang zwischen Immundysfunktionen und Erschöpfung nur unzureichend erforscht. Immunologische Anomalien wie die Dysregulation des RNase-L-Pfades, übermäßig aktivierter NF-κB, erhöhter oxidativer Stress und eine verminderte Zytotoxizität der NK-Zellen treten – unter anderem – bei beiden Krankheiten auf. Diese Anomalien spielen möglicherweise in der Physiopathologie einiger der Beschwerden auf, die es bei beiden Krankheiten gibt - wie beispielsweise der Erschöpfung. Um diese Hypothesen zu bestätigen, sind weitere Studien erforderlich.

Immunologische Aspekte des Chronic Fatigue Syndroms

Immunological aspects of chronic fatigue syndrome

Lorusso L, Mikhaylova SV, Capelli E, Ferrari D, Ngonga GK, Ricevuti G.

Abteilung für Neurologie, Mellino Mellini Hospital, Chiari, Brescia, Italien.

Autoimmun Rev. 2009 Feb;8(4):287-91. Epub 2008 Sep 16.

Abstract hier.

Das Chronic Fatigue Syndrom (CFS) ist eine spezifische Erkrankung, die durch ungeklärte, lähmende Erschöpfung und eine Kombination unspezifischer Begleitsymptome charakterisiert ist und die mindestens 6 Monate anhält, ohne dass eine andere medizinische Diagnose vorliegt, die das klinische Bild erklären würde. Weitere, häufig auftretende Symptome sind Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Zustandsverschlechterung nach Belastung, kognitive Probleme mit Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, nicht erholsamer Schlaf und Stimmungsschwankungen. Ähnliche Erkrankungen werden bereits seit mindestens zwei Jahrhunderten beschrieben und wurden mit unterschiedlichen Namen belegt wie Neurasthenie, Postvirale Erschöpfung, Myalgische Enzephalomyelitis und Chronische Mononukleose. Neuere Langzeitstudien lassen darauf schließen, dass es einigen Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom im Laufe der Zeit besser geht, aber dass die meisten für viele Jahre funktionell beeinträchtigt bleiben. Die geschätzte weltweite Prävalenz des CFS beträgt 0,4-1% und betrifft in den Vereinigten Staaten mehr als 800.000 Menschen und in Großbritannien etwa 240.000. Bei der körperlichen Untersuchung gibt es keine für CFS spezifische Zeichen und es gibt keinen diagnostischen Test, mit dem dieses Syndrom festgestellt werden kann. Die pathophysiologischen Mechanismen des CFS sind ungeklärt. Zu den wesentlichen Hypothesen gehören eine veränderte Funktion des zentralen Nervensystems infolge einer anormalen Immunantwort auf verbreitete Antigene, eine neuroendokrine Störung, kognitive Beeinträchtigungen infolge der Reaktion auf eine Infektion oder andere Stimuli bei empfindlichen Personen. Das gegenwärtige Konzept besagt, dass die Pathogenese des CFS multifaktoriell ist. Zahlreiche Studien haben nach Belegen für immunologische Störungen bei CFS-Patienten gesucht. Veränderungen im Zytokinprofil, eine herabgesetzte Funktionalität der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), das Vorliegen von Autoantikörpern und eine herabgesetzte Reaktion der T-Zellen auf Mitogene und andere spezifische Antigene wurden berichtet. Der beobachtete hohe Wert an pro-inflammatorischen Zytokinen kann einige der Manifestationen wie Erschöpfung und grippe-ähnliche Symptome erklären und die Aktivität der NK-Zellen beeinflussen. Eine anormale Aktivierung einer Untergruppe der T-Lymphozyten und ein Abfall in der Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität wurden beschrieben. Eine erhöhte Anzal der CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten und CD38 und HLA-DR Aktivierungsmarker wurden berichtet sowie eine Reduzierung der CD11b Expression in Verbindung mit einer erhöhten Expression von CD28+ T-Subsets wurden beobachtet. Dieser Überblick diskutiert die immunologischen Aspekte des CFS und bietet eine immunologische Hypothese für den Krankheitsprozess an.

Zustandsverschlechterung nach Belastung bei CFS

Postexertional Malaise in Women with Chronic Fatigue Syndrome

Journal of Women's Health, Jan 24, 2010 J Mark VanNess, PhD, et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20095909

Zusammenfassung:

Ziel der Studie: Die Zustandsverschlechterung nach Belastung (Postexertional malaise – PEM) ist ein zentrales Definitionsmerkmal des Chronic Fatigue Syndroms (CFS), das immer wieder Quelle von Kontroversen ist. Ziel dieser Studie war, die Auswirkungen von körperlicher Belastung auf die CFS-Symptome aus der Sicht des Patienten zu untersuchen.

Methoden: Diese Studie umfasste 25 CFS-Patientinnen und 23 altersentsprechende Kontrollpersonen mit überwiegend sitzender Lebensweise. Alle Teilnehmer unterzogen sich einem maximalen Herz-Lungen-Belastungstest. Sieben Tage nach dem Belastungstest füllten sie einen Fragebogen zum Gesundheitszustand und ihrer Befindlichkeit aus (SF-36). Darüber hinaus lieferten die Teilnehmer ebenfalls etwa sieben Tage nach dem Belastungstest eine schriftliche Beantwortung offene Fragen über körperliche und kognitive Reaktionen auf den Test und die Länge der Erholungszeit aus. Die Daten des SF-36 wurden mit Hilfe einer multivariaten Analyse verglichen. Die schriftlichen Antworten auf den Fragebogen dienten zur Bestimmung der Erholungszeit sowie der Zahl und der Art der Symptome, die sich einstellten.

Ergebnisse: Die schriftlichen Fragebögen ergaben, dass

o       85% der Kontrollpersonen eine vollständige Erholung innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Belastungstest angaben gegenüber 0% der CFS-Patienten.

o       Die restlichen 15% der Kontrollpersonen sich innerhalb von 48 nach dem Test erholten. Im Unterschied dazu erholte sich nur eine der 25 CFS-Patientinnen innerhalb von 48 Stunden.

o       Zu den Symptomen, die infolge des Belastungstests berichtet wurden, gehören Erschöpfung, Benommenheit, Muskel- und Gelenkschmerzen, kognitive Dysfunktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit, körperliche Schwäche, Zittern/Instabilität, Schlafstörungen, Halsschmerzen und schmerzhafte Lymphknoten.

o       Ein signifikanter multivariater Effekt für die Antworten auf den SF-36 (p < 0.001) zeigt eine herabgesetzte Funktionalität bei den CFS-Patientinnen auf, die am deutlichsten bei den Punkten ausfiel, die die physiologischen Funktionen messen.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass die Zustandsverschlechterung nach Belastung (postexertional malaise) bei CFS-Patientinnen sowohl real ist, als auch ein Zustand ist, der die CFS-Patientinnen völlig außer Gefecht setzt, und dass ihre Reaktion auf körperliche Belastung sich deutlich von der Reaktion der Kontrollgruppe mit überwiegend sitzender Lebensweise unterscheidet.

Auch Suzanne Vernon kommentiert diese Studie - hier.

Auszüge:

„Bei nur wenigen Krankheiten tritt dieser für CFS typische „Crash“ nach Belastung auf, was diese Zustandsverschlechterung nach Belastung zu einem charakteristischen Symptom macht. Tatsächlich haben Studien des Pacific Fatigue Laboratory an der University of the Pacific gezeigt, dass sich die physiologischen Prozesse bei körperlicher Belastung bei CFS-Patienten von denen von Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterscheiden und in vielerlei Hinsicht schlechter ist.“

„Die Kontrollpersonen berichteten von vermehrter Energie und Belebung durch die körperliche Betätigung. Die CFS-Patienten hingegen beschrieben extreme Erschöpfung, Schmerzen, Schwäche und Benommenheit. Die CFS-Patienten berichteten in den Skalen des SF-36 für körperliche und mentale Gesundheit einen schlechteren Gesundheitszustand, aber die Einschätzungen für den Gefühlszustand und psychische Gesundheit unterschieden sich nicht wesentlich von denen der gesunden Kontrollpersonen. Die schriftliche Beschreibung der CFS-Patienten ließen auf physiologische und nicht auf psychologische Auswirkungen der körperlichen Belastung schließen. Die Physiologie der CFS-Patienten nach einem solchen Belastungstest ist ein Indikator für die Pathologie des CFS, und die Autoren raten zur Vorsicht bei körperlicher Belastung, damit diese hilfreich ist und nicht auch noch Schaden anrichtet.“

„Belastungstests sind ein schlagkräftiges Modell zur Erforschung des CFS, weil die körperliche Anstrengung die charakteristischen Symptome nach einer solchen Belastung auslöst. „Obwohl es für CFS-Patienten sehr schwierig ist, an solchen Belastungsstudien teilzunehmen, sind sie eine wichtige Untersuchungsmethode, die CFS-Patienten ins Verhältnis zu Patienten mit anderen Krankheiten setzen können. Wenn man einen Belastungstest einsetzt, dann kann man einen Maßstab für die Schwere der Erkrankung gewinnen und gewöhnlich Unterschiede zwischen Gesunden und der Gruppe der Erkrankten provozieren, die man unter normalen Bedingungen „in Ruhe“ nicht so leicht sehen würde. Das erhöht die Chance, Marker oder Ursachen aufzuspüren – und zwar nicht nur für die so hervorgerufene Zustandsverschlechterung nach Belastung, sondern auf für das CFS an sich.

Zusätzlich zur finanziellen Unterstützung der oben beschriebenen VanNess-Studie finanziert die CFIDS Association of America gegenwärtig noch zwei andere Studien, die Belastungstest durchführen, um objektive Marker für eine CFS-Diagnose und zur Behandlung herauszufinden. Kathy Light, PhD an den Health Sciences Centers der Universität von Utah, setzt eine leichte körperliche Belastung ein, um spezifische CFS-Marker im Blut zu finden, die für eine objektive Diagnose und zur Einschätzung der Wirksamkeit von Behandlungsansätzen verwendet werden können. Sanjay Shukla, PhD, Mikrobiologe bei der Marshfield Clinic Research Foundation, setzt einen Belastungstest ein, um zu bestimmen, ob sich die Darmbakterien bei CFS-Patienten von denen gesunder Kontrollpersonen unterscheiden und ob sie die Darmwand durchdringen und ins Blut übergehen, um so die Zustandsverschlechterung nach Belastung auszulösen.“