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Artikel des Monats Juli 09 Teil I
Nukleärer Faktor kappa B (NF-kB), Vitamin D und intrazelluläres Calcium
Zusammenfassung des Vortrages vom 23.05.2009 in Würzburg
von Dr. A. D. Höck
Die zentrale Rolle des nukleären Faktor kappa B im Zellstress
Der nukleäre Faktor kappa B (NF-kB) ist ein überaus wichtiges Protein, das durch verschiedenste Formen von Zellstress aktiviert wird und als sogenannter Transskriptionsfakor fungiert. Durch ihn wird ein entzündliches und abwehrbereites Muster der Gen-Expression hervorgerufen, auch wenn gar keine Infektion durch einen Erreger vorliegt. Einige der entstehenden entzündlichen Botenstoffe sind in der Lage, den NF-kB erneut zu aktivieren, so dass eine erste Wirkungsverstärkung eintritt.
Neben dieser Entzündungskaskade entsteht durch die Aktivierung des NF-kB auch eine Kaskade des nitrosativ-oxydativen Stresses, mit vermehrter Bildung von freien Radikalen, die ebenfalls in positiver Rückkoppelung erneut aktivierend auf den NF-kB einwirken.
Darüber hinaus werden durch freie Radikale die Calciumpumpen der Zellmembranen geschädigt. Das wiederum führt zu einem Anstieg des freien, nicht an Proteine gebundenen Calciums in der Zelle, und führt ebenfalls zu erneuter Aktivierung des NF-kB.
Wenn auch bei Gefahr für die Zelle in Form eines Fremdkeimes diese Abwehrkaskade sehr sinnvoll ist, so besteht doch die Gefahr, dass sich durch die mehrfache positive Rückkopplung ein nicht mehr endender, sich selbst aufschaukelnder Prozess entwickelt.
Ausreichende Spiegel an Vitamin D3 sind wichtig zur Abbremsung der NF-kB-Aktivierung
Zum Glück wird durch die Aktivierung des NF-kB auch die Bildung eines den Aktivierungsprozess hemmenden Proteins angestoßen. Vitamin D3 und Cortison sind wichtige Co-Faktoren, die diese Hemmung begünstigen, wodurch ein Abklingen der ursprünglich eingeleiteten Folgen ermöglicht wird.
Vitamin D3 spielt im Rahmen von Zellstress-Reaktionen eine überaus wichtige, nämlich eine zügelnde und regulierende Rolle. Aber ein ausreichender Vorrat an 25-Hydroxyvitamin D3 (25OHD3), welches eine weniger aktive Vorstufe ist, die bei Bedarf dann in den hochaktiven Vitamin D3-Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] umgewandelt wird, ist unerlässlich, um diese Aufgabe zu erfüllen.
Wie wichtig Vitamin D3 in der Stressantwort ist, lässt sich daran erkennen, dass durch NF-kB-Aktivierung neben den bereits erwähnten Wirkungen auch die Bildung eines Vitamin D3 aktivierenden Enzyms, genannt 1-alpha-Hydroxylase (CYP1α), angestoßen wird.
Überaktivierung des NF-kB erzeugt Multisystemerkrankungen
Eine permanente, nicht ausreichend gehemmte Aktivierung des NF-kB wird inzwischen für Erkrankungen aus dem rheumatischen, autoimmunen, ja sogar kardiovaskulären und degenerativen Formenkreis angenommen.
Weniger bekannt und verstanden ist bisher, dass auch Erkrankungen aus dem Formenkreis der chronischen Müdigkeit mit einer nicht ausreichend abgebremsten Entzündungsreaktion und Überaktivierung des NF-kB einhergehen. Die klinische Beobachtung, dass rheumatische oder autoimmune Erkrankungen, die bekanntlich in Schüben verlaufen, vor Ausbruch eines neuen Schubes verstärkte Müdigkeit und allgemeine Schwäche beobachten lassen, legt einen solchen Zusammenhang jedoch bereits nahe.
Insbesondere die zahlreichen Arbeiten von Martin Pall lassen diesen Zusammenhang klarer verstehen. Martin Pall beschreibt den inzwischen wissenschaftlich allseits anerkannten Stickstoff-Monoxyd/Peroxynitrit (NO/ONOO)-Zyklus, sowie seine Beziehung zur NF-kB-Aktivierung. Die Folge des sich selbst verstärkenden Zyklus ist überhöhter nitrosativer und oxydativer Stress, der zunächst lokal, später auch systemisch entsteht. Infolge von eintretenden Mangelzuständen kann eine Intensivierung des Zyklus immer weniger verhindert werden. Die anfallenden freien Radikale hemmen Enzyme, so auch solche, die für die Energieproduktion in den Mitochondrien der Zellen verantwortlich sind. Das alleine erklärt bereits das Phänomen Energiemangel, welcher subjektiv als Müdigkeit und Erschöpfung wahrgenommen wird. Wenngleich der Körper Enzyme besitzt, die freie Radikale im Normalfall wirksam bekämpfen können, stellt dennoch insbesondere das im Rahmen des nitrosativen Stresses entstehende Peroxynitrit eine besondere Bedrohung dar.
Ausreichende Spiegel an Vitamin D3 sind wichtig zur Regulierung des Immunsystems
1,25(OH)2D3 wirkt auf das Immunsystem regulierend und modulierend, begrenzt das Ausmaß der Entzündung, fördert Immuntoleranz, und wirkt gegen Autoimmunreaktionen, kurz gesagt, es ermöglicht eine gut reaktionsfähige, dennoch ausgeglichene und angepasste Abwehrlage.
Es wirkt darüber hinaus als natürlicher Cyclo-Oxygenase (COX) 2-Hemmer, so dass in aller Regel bei Entzündungen die Einnahme von nicht-steroidalen Entzündungshemmern reduziert werden kann.
Bei Erregerbefall der Fresszellen bewirkt Vitamin D3, ebenfalls auf mehreren Ebenen, deren Stärkung, so dass auch dadurch überbordende Entzündung und unnötiger nitrosativ-oxydativer Stress verhindert wird.
Besonders bemerkenswert ist, dass Haut- und Fresszellen unter Vitamin D-Einfluss einen lokalen anti-mikrobiellen Stoff bilden, der vor Befall durch Viren, Pilze und Bakterien schützt.
Der nitrosativ-oxydative Stress der Stressreaktion mündet in reduktiven Stress
Nitrosativ-oxydativer Stress lenkt den Stoffwechsel im Idealfall zu einem Seitenweg des Zuckerabbaus, genannt Pentose-Phosphat-Zyklus, damit ausreichende Mengen an NADPH synthetisiert werden, die dringend als Co-Enzyme für wichtige Enzyme gebraucht werden, welche freie Radikale entgiften. Wenn diese Umlenkung nicht ausreichend gefördert wird, wie z. B. im Vitamin D3-Mangel, entsteht ein erniedrigtes Verhältnis von reduziertem zu oxydiertem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat NADPH/NADP, und ein erhöhtes Verhältnis von reduziertem zu oxydiertem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH/NAD). Eine unphysiologische Verschiebung im Redox-Gleichgewicht bedroht den Organismus sogar noch stärker als der nitrosativ-oxydative Stress, da bei niedrigen Vorräten an NADPH und NAD der Stoffwechsel und das anti-oxydative Potential behindert werden. Das hat weit reichende Folgen für das gesamte Muster der Genexpression aller Zellen. Dieses kann entstehen, wenn zu hohe Kalorienzufuhr erfolgt, insbesondere in Form von Zucker. Die diabetische Stoffwechsellage gilt als der Prototyp einer solchen Redoxverschiebung. Allerdings soll auch die Gabe von Antioxydantien bei gleichzeitigem oxydativem Stress diese Situation hervorrufen können.
Vitamin D3 reguliert und zügelt die gesamte Stressantwort
Im Gefolge der NF-kB-Aktivierung kommt es zu einer gesteigerten NO-Synthese, was zur Entstehung von nitrosativem Stress führt. Vitamin D3 hemmt diesen nitrosativen Stress, indem es das Stickstoffmonoxid (NO)-bildende Enzym, die sogenannte induzierbare Stickstoff-Monoxid-Synthase (iNOS), hemmt. Dadurch wird ein entscheidender Beitrag geleistet, dass der lokal im Gewebe einsetzende NO/ONOO-Zyklus nicht auf den gesamten Körper übergreifen kann.
Vitamin D3 wirkt auch dem oxydativen Stress entgegen. Es ist als chemische Substanz, die sich chemisch vom 7-Dehydroxycholesterol ableitet, per se ein Antioxidans, kann demnach freie Radikale abfangen. Weiterhin fördert es die Bildung von reduziertem Glutathion, sowie von Glutathion-Peroxidase. Auch die Bildung des wichtigen antioxydativen Enzyms Mangan-abhängige Superoxid-Dismutase (Mn-SOD) wird gefördert. Darüber hinaus wird die Bildung von Metallothionein durch Vitamin D3 begünstigt. Metallothionein ist ein schwefelhaltiger Proteinkomplex, der zahlreiche Metalle umhüllen kann, damit sie nicht durch oxydativen Angriff zu freien Radikalen werden können.
Eine ungünstige Redoxverschiebung wird vermieden, indem Vitamin D3 fördernd auf das Enzym Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase einwirkt, welches wichtig ist, um bei oxydativem Stress den Stoffwechselweg des oben genannten Pentosephosphatzyklus anzuregen. Vitamin D3 senkt darüber hinaus auch die Aktivität der Glutathionreduktase, mit dem Effekt der NADPH-Einsparung, was ebenfalls dem Redox-Gleichgewicht zugute kommt.
Chronischer Mangel an Vitamin D3 führt zu Calciummangel, welcher seinerseits die chronische Aktivierung des NF-kB unterhält
Eine chemische Vorform des Vitamin D3 wird durch Einwirkung von Sonnenlicht und dessen UV-B-Anteil auf die Haut und das Unterhaut-Fettgewebe im Körper gebildet. Nur wenige Nahrungsmittel enthalten Vitamin D, so dass dieser Zufuhrweg den Bedarf in aller Regel nicht ausreichend decken kann. Andererseits ist die Sonneneinwirkung im Laufe der Jahrhunderte durch die Lebensbedingungen, Verhaltensweisen und Moden des modernen Menschen immer geringer geworden.
Wenn nun eine kritische Höhe des messbaren Vitamin D3-Spiegels im Serum unterschritten wird, können nicht mehr ausreichend Calcium und Phosphat, welche im Knochen als Vorratsspeicher und Härtungsmittel abgespeichert sind, vom Körper aufgenommen und in gebundener Form zurückgehalten werden. Es kommt neben Vitamin D3-Mangel dann auch zu chronischem Mangel an Calcium und Phosphat im Körper.
Wenn ein relevanter Calciummangel im Körper eingetreten ist, wird als Notfallreaktion die Synthese und Sekretion von Nebenschilddrüsenhormon (Parathormon) hochgefahren. Parathormon vertritt dann das fehlende Vitamin D3, um die Fähigkeit des Darms zu steigern, Calcium aufzunehmen, und in der Niere einzubehalten. Parathormon ist allerdings, ähnlich wie auch entzündliche Botenstoffe, in der Lage, Calcium aus dem Knochen zu lösen, um so wenigstens das Calcium im Blut und der Interzellularflüssigkeit im physiologischen Bereich zu halten. Parathormon verschiebt also nur die Verteilung des Calciums auf Kosten des Knochens.
In den Zellen selbst bewirkt Parathormon, dass sich das Verhältnis von freiem zu gebundenem Calcium zugunsten des freien Calciums verschiebt. Freies Calcium in der Zelle gilt als Signalüberträger und Botenstoff. Erhöhung des freien Calciums in der Zelle ist immer ein Warnsignal. Dieses erfolgt zwar einerseits nach Aktivierung des NF-kB, andererseits aber unterhält dieses Warnsignal auch NF-kB-Aktivierung. Daraus folgt, dass Calciummangel, wie jeder andere Mangel auch, Zellstress erzeugt, und zu veränderter Genexpression und Signalübertragung führt, sowie zu einer entzündlichen und nitrosativ-oxidativen Abwehrreaktion. Wenn in dieser Situation der Vitamin D3-Vorrat im Körper durch Substitution oder Sonneneinstrahlung erhöht wird, geht die chronische Entzündung im Körper dennoch weiter, solange nicht der Calciummangel wirksam beseitigt worden ist.
Trotz Gabe von Calcium und Vitamin D3 kann Vitamin D3-Resistenz den therapeutischen Erfolg gefährden
Wichtig für das Verständnis des chronischen Müdigkeitssyndroms (CFS) könnte weiterhin der Begriff der Vitamin D-Resistenz sein.
Sowohl durch Anlagerung einer kritischen Menge von freien Radikalen, aber auch durch zu geringen Anteil an gebundenem Calcium können Proteine in ihrer räumlichen Architektur und Struktur (Konformation) verändert werden. Diese ist aber sehr entscheidend für die Funktionsfähigkeit von Proteinen, die als Enzyme, Ionenkanäle, oder aber als Botenstoff-bindende Rezeptoren, wichtige Stoffwechselvorgänge und Signalübertragungen bewerkstelligen. So erklärt sich einerseits eine vielfältige Funktionsresistenz, wie sie bei CFS zu vermuten ist. Unverträglichkeitsreaktionen und Wirkungslosigkeit von Medikamenten sind zu unterstellende Folgen.
Vitamin D3-Mangel kann als Prototyp einer solchen Funktionsresistenz betrachtet werden, da sowohl Calciummangel als auch vermehrter nitrosativ-oxidativer Stress entsteht.
Als Besonderheit gibt es bei Mangel an Vitamin D3 allerdings noch eine dritte Form der Funktionsresistenz, welche Vitamin D-Rezeptor-Resistenz genannt wird.
Der Vitamin D3-Rezeptor (VDR) verbindet sich entweder locker mit 25OHD3, oder sehr eng mit 1,25(OH)2D3, um so als Transskriptionsfaktor zu wirken. Sofern Vitamin D3 in seiner Vorform 25OHD3 in ausreichender Höhe zur Verfügung steht, binden sich an den Rezeptor weitere Hilfsproteine (Co-Aktivatoren), die in der Lage sind, die Genexpression aktiv zu beeinflussen. Fehlt aber 25OHD3 weitgehend, so setzen sich stattdessen Hemmproteine (Co-Repressoren) an den Rezeptor, die verhindern dass sich aktiviertes Vitamin D3, welches der potentere Metabolit ist, überhaupt noch an den VDR binden kann. Die Folge ist, dass trotz Vitamin D3-Zufuhr kein Behandlungserfolg mehr eintritt.
In dieser Situation ist großzügige Calcium-Substitution sehr wichtig, sowie Gabe hoher Dosen an Vitamin D3 als Cholecalciferol, das dann wenigstens als Antioxidans wirkt.
Es muss überprüft werden, ob die Gabe weiterer antioxidativ wirkender Stoffe Abhilfe schaffen kann, oder ob, wie unter dem Begriff des reduktiven Stresses dargestellt, sich die Situation nicht sogar zusätzlich verschärft. Studien, oder wenigstens Dokumentation in Beschwerde-Verlaufsbögen müssen in Zukunft diese Fragen klären.
Praktisches Fazit
Die bisherigen bestehenden Theorien unterstellen eine anhaltende Aktivierung des NF-kB und einen dekompensierten NO/ONOO-Zyklus als mögliche Ursachen für Multi-System-Erkrankungen, die von chronischer Erschöpfung begleitet werden. Diese stehen nicht im Gegensatz zu einer komplementären Hypothese des begleitenden Vitamin D- und Calciummangels.
Die vielfältigen Folgen einer NF-kB-Aktivierung sind eine chronische Entzündung, chronischer nitrosativ-oxidativer Stress, eine dauerhafte ungünstige Verschiebung des Redox-Gleichgewichtes, und eine chronisch anhaltende Erhöhung des freien intrazellulären Calciums. Sie führen zu veränderter Gen-Expression und gestörter Signalübermittlung auf der biochemischen Ebene. All diese Folgen können durch Gabe von Vitamin D3 und Calcium abgemildert werden.
Die kombinierte Gabe von Vitamin D3 und Calcium in ausreichender Höhe ist eine sehr preiswerte Behandlung.
Die Bestimmung des 25OHD3-Spiegels vor Therapie ist zur Demonstration des schlechten Versorgungsgrades der Bevölkerung zwar erhellend, aber für eine Behandlung nicht unbedingt erforderlich. Da Spiegel unter 40 ng/ml (ca. 100 nmol/L) keine ausreichende Aufnahme und Bindung von Calcium gewährleisten, ist der Spiegel in obere Normalbereiche zu bringen.
Unter Behandlung ist es dagegen sehr sinnvoll, zu überprüfen, ob dieses Behandlungsziel überhaupt erreicht worden ist. Die von der Weltgesundheitsorganisation genannten Dosen an Cholecalciferol bis 800 IE (20 mcg) pro Tag sind weder für Gesunde, erst recht nicht für Kranke ausreichend, um den erwünschten Zielwert zu erreichen.
Vernünftig ist es, sich an die von den Gesundheitsbehörden der USA oberste erlaubte Dosis von 2000 IE (50 mcg) pro Tag zu halten, und die Dosis je nach 25OHD3-Spiegel im weiteren Verlauf anzupassen.
Gängige Vitamin D3 (Cholecalciferol)-Medikamente sind:
Vitamin D3 Hevert 1000 IE 2x1(freiverkäuflich in Apotheken)
Vigantoletten 1000 IE 2x1 (freiverkäuflich in Apotheken)
Lebertransaft 2x1 Esslöffel (freiverkäuflich in Apotheken)
Vigantol Öl ab 3 Tropfen pro Tag (verschreibungspflichtig)
Dekristol 20000 IE 1x pro Woche (verschreibungspflichtig)
Nicht wenige Menschen brauchen aber deutlich höhere Cholecalciferol-Dosen, da sie durch permanent aktivierten NF-kB einen erhöhten Verbrauch der Vorstufe haben (s. CYP1α-Induktion durch NF-kB-Aktivierung).
Während Vitamin D3-Mangel durch Zufuhr, z. B. in Form von Sonnenlicht, Vitamin D3-Tabletten oder -Tropfen, oder aber durch Lebertran, kurzfristig relativ rasch beseitigt werden kann, ist der Mangel an Calcium und Phosphat nur durch lang anhaltende ausreichende Zufuhr, bei gleichzeitiger Sicherung eines ausreichend hohen, und konstant erhaltenen Vitamin D-Spiegels zu beseitigen, was Geduld und Konsequenz in der Einnahme erfordert. Ohne Substitution stellt jeder Winter und jeder regnerische Sommer ein Rückfall- bzw. Verschlechterungsrisiko dar.
Zur Calciumsubstitution wird meist Calciumcarbonat angeboten. Bei Neigung zu Nierensteinen empfiehlt sich allerdings Calciumcitrat. Es sollte eine Gesamtdosis des elementaren Calciums von mindestens 1000 mg angestrebt werden (im Zweifelsfall den Apotheker fragen), aufgeteilt in Einzeldosen zu den Mahlzeiten. Die jeweilige Einzeldosis sollte nicht höher als 600 mg sein wegen eines Transportlimits der Darmzellen. Preiswerte Calciumtablettchen sind von den Hausmarkenherstellern in Drogeriemärkten beziehbar. Vorteil: Zucker-, Laktose- und glutenfrei. Die fertigen Calciumpräparate in der Apotheke enthalten Zusatzstoffe, jedoch mehr Cholecalciferol, wenngleich nicht in ausreichend hohen Dosen.
Frühe Stadien von CFS lassen sich durch diese einfache und preiswerte Therapie oft sogar ganz ausheilen. Bei Spätstadien muss erwogen werden, ob der Therapieerfolg neben anderen möglichen Bedingungen auch durch eine ausgeprägte Vitamin D-Rezeptor-Resistenz beeinträchtigt sein mag. Trotz dann eventuell zu beobachtendem ungenügendem Ansprechen wäre es dennoch falsch, auf diese Basisbehandlung zu verzichten, da ohne Absicherung der Vitamin D-Vorräte und ohne ausreichende Calciumaufnahme die Überaktivierung des NF-kB, und somit Entzündung und nitrosativ-oxidativer Stress, nicht abgestellt werden können.
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Köln, den 17.06.2009
Ärztin für Innere Medizin, Psychotherapie
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