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    Artikel des Monats September 2010 Teil 3

    Neue Studien zu XMRV/MLVs

    Bitte beachten Sie: 2012 hat sich herausgestellt, dass dieses XMRV keine Humaninfektion, sondern eine im Labor entstandene Chimäre war. Näheres unter Artikel des Monats Dezember 2012 - 1 auf dieser Website!

     

    Liebe Leser,

    auch hier gilt: es kommen derzeit ständig neue Studien zum Thema XMRV/MLVs heraus, und dies ist nur eine Auswahl. Schauen Sie sich die Videoübertragung der für den 8. September 2010 geplante Tagung zu XMRV  und die daraus folgende Berichterstattung an. Es werden dort mit Sicherheit noch neue Studienergebnisse bekannt.

    Regina Clos

    Suszeptibilität des humanen Retrovirus XMRV gegen antivirale Inhibitoren

    Susceptibility of the human retrovirus XMRV to antiretroviral inhibitors

    Robert A Smith email, Geoffrey S Gottlieb email and A Dusty Miller email

    Retrovirology 2010, 7:70doi:10.1186/1742-4690-7-70

    Published:

    31 August

    Zusammenfassung (vorläufig)

    Hintergrund

    XMRV (xenotropic murine leukemia virus-related virus) ist das erste bekannte Beispiel für ein exogenes Gammaretrovirus, das den Menschen infizieren kann. Eine begrenzte Anzahl von Berichten lässt darauf schließen, dass XMRV eigentlich resistent gegenüber vielen der antiviralen Medikamente ist, die in der Behandlung einer HIV-1-Infektion eingesetzt werden, aber dass es empfindlich ist gegenüber einer kleinen Untergruppe dieser Inhibitoren. In der vorliegenden Studie haben wir ein neuartiges Marker-Transfer-Assay eingesetzt, um die Suszeptibilität gegenüber antiviralen Medikamenten von XMRV und HIV-1 direkt und unter identischen Bedingungen im gleichen Wirtszelltypus zu vergleichen.

    Ergebnisse

    Wir haben die Ergebnisse früherer Studien ausgeweitet, indem wir gezeigt haben, dass XMRV und HIV-1 außer auf AZT und Tenofovir gleichermaßen empfindlich sind auf AZddA (3'-azido-2',3'-dideoxyadenosine), AZddG (3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine) und Adefovir. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass spezielle 3'-azido oder azyklische nukleoside Analoginhibitoren der HIV-1-reversen Transkriptase (RT) in vitro auch eine XMRV-Infektion mit vergleichbarer Effektivität blockieren. Unsere Daten bestätigen, dass XMRV hochresistent gegenüber den nicht-nukleosiden RT-Inhibitoren Nevirapin und Efavirenz und gegenüber Inhibitoren der HIV-1-Protease ist. Außerdem zeigen wir, dass die Integrase-Inhibitoren Raltegravir und Elvitegravir aktiv gegen XMRV sind, wobei die EC50-Werte im nanomolaren Bereich sind. (EC50 bedeutet Effecticve Concentration 50%. Damit ist die Dosis gemeint, die bei 50% einer Versuchspopulation eine definierten Wirkung auslöst, d.Ü.)

    Schlussfolgerungen

    Unsere Analyse zeigt, dass XMRV eine ausgeprägtes Muster von nukleosider analoger Suszeptibilität aufweist, die mit der Struktur der Pseudozuckerteil korreliert und dass XMRV empfindlich ist auf eine breitere Palette von antiviralen Mitteln als bislang berichtet wurde. Wir behaupten, dass die abweichenden Suszeptibilitätsprofile gegenüber Medikamenten von XMRV und HIV-1 teilweise erklärt werden können durch die spezifischen Unterschiede der Aminosäuren in ihrer jeweiligen Protease-, reverse Transkriptase- und den Integrasesequenzen. Unsere Daten liefern eine Grundlage für die Auswahl spezieller antiviraler Medikamente für klinische Studien an XMRV-infizierten Patienten.

    Der Gesamtartikel kann als vorläufige PDF-Datei heruntergeladen werden. Die vollständig formatierten PDF- und HTML-Versionen sind in Vorbereitung.

    Biologie und Pathophysiologie des neuen humanen Retrovirus XMRV und sein Zusammenhang mit Krankheiten des Menschen.

     

    Immunol Res. 2010 Aug 18. [Epub ahead of print]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20717743

    Biology and pathophysiology of the new human retrovirus XMRV and its association with human disease.

    Rusmevichientong A, Chow SA.

    Department of Molecular and Medical Pharmacology, Molecular Biology Institute, 650 Charles E. Young Dr, CHS 23-133, Los Angeles, CA, 90095, USA.

    Zusammenfassung

    Das Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) ist ein neues humanes Retrovirus, das ursprünglich bei Prostatakrebspatienten mit einem Defekt des antiviralen Enzyms RNase-L identifiziert wurde. XMRV wurde mit unterschiedlicher Häufigkeit bei Prostatakrebs und beim Chronic Fatigue Syndrom entdeckt sowie auch bei einem kleinen Teil von gesunden Personen. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer XMRV-Infektion und Erkrankungen des Menschen muss jedoch noch ermittelt werden. Wir fassen hier das vorhandene Wissen über die Besonderheiten der XMRV-Replikation, den Zusammenhang zwischen XMRV und Prostatakrebs sowie CFS und potentielle Mechanismen der XMRV Pathophysiologie zusammen. Außerdem richten wir das Augenmerk auf verschiedene Bereiche wie die Schaffung standardisierter Tests und die Entwicklung von Tiermodellen als zukünftige Ausrichtung, um unser gegenwärtiges Verständnis des XMRV und seiner Bedeutung für Krankheiten des Menschen zu verbessern.

    PMID: 20717743 [PubMed - as supplied by publisher]

     

    Das humane Retrovirus XMRV bei Prostatakrebs und Chronic Fatigue Syndrom

     

    Nat Rev Urol. 2010 Jul;7(7):392-402. Epub 2010 Jun 1.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20517289

    The human retrovirus XMRV in prostate cancer and chronic fatigue syndrome.

    Silverman RH, Nguyen C, Weight CJ, Klein EA.

    Department of Cancer Biology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA. silverr@ccf.org

    Zusammenfassung

    Das Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) ist ein echtes, neu anerkanntes humanes Retrovirus, das zuerst im Prostatagewebe von Männern mit einem Gendefekt der RNase-L in der angeborenen Immunität entdeckt wurde. Derzeit ist das XMRV in verschiedenen Studien  in sehr unterschiedlichen Raten entdeckt worden: in Fällen von Prostatakrebs bei 0-27% und bei Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom bei 0-67%. Man vermutet eine indirekte oder direkte Krebsentstehung durch XMRV, abhängig davon, ob man das Virus im Stroma oder im bösartigen Zellgewebe gefunden hat. Die Vermehrung des Virus in der Prostata könnte durch Androgene beeinflusst werden, die das XMRV durch eine transkriptionelles Enhancer-Element (einen Transkriptionsverstärker) in der viralen DNA stimulieren. Im Gegensatz dazu hemmen Restriktionsfaktoren des Wirts wie APOBEC3 und Tetherin die Virusvermehrung. Man hat eine durch das XMRV herbeigeführte Immundysfunktion als möglichen Faktor bei CFS vermutet. Neuere Studien zeigen, dass einige bereits vorhandene antiretrovirale Medikamente die XMRV-Infektion unterdrücken und diagnostische Assays sind in der Entwicklung. Obwohl andere Retroviren der gleichen Klasse (Gamma-Retroviren) bei Tieren Krebs und neurologische Krankheiten verursachen, ist ungeklärt, ob XMRV die Ursache von Prostatakrebs oder CFS ist. Die zunehmenden wissenschaftlichen Erkenntnisse um das XMRV herum tragen zu unserem Wissen über retrovirale Infektionen bei und richten ein intensives Interesse auf zwei wichtigen Krankheiten des Menschen.

    PMID: 20517289 [PubMed - in process]

    Xenotropic murine leukemia virus-related virus beim Chronic Fatigue Syndrom und bei Prostatakrebs

     

    Curr Allergy Asthma Rep. 2010 May;10(3):210-4.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20425007

    Xenotropic murine leukemia virus-related virus in chronic fatigue syndrome and prostate cancer.

    Baraniuk JN.

    Georgetown University, 3800 Reservoir Road NW, Washington, DC 20007-2197, USA. baraniuj@georgetown.edu

    Zusammenfassung

    Das Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) ist ein Gamma-Retrovirus, das mit dem Chronic Fatigue Syndrom und Prostatakrebs in Zusammenhang gebracht wurde. Die Suche nach viralen Ursachen dieser Syndrome wurde erneut angeheizt durch die Entdeckung, dass die Aktivität des antiviralen Enzyms RNase-L sowohl bei erblich bedingtem Prostatakrebs und auch bei einigen CFS-Patienten erniedrigt war. Sechs verschiedene Stämme des XMRV, die sequenziert werden konnten, haben eine mehr als 99%ige Übereinstimmung, was auf eine neue humane Infektion statt auf eine Laborkontamination schließen lässt. Bei 50%-67% der CFS-Patienten und bei etwa 3,7% der gesunden Kontrollpersonen hat man DNA, RNA und Proteine des XMRV entdeckt. Die XMRV-Infektion konnte auf permissive Zelllinien von CFS-Plasma übertragen werden, was auf ein Potential für eine Ansteckung und durch Blut übertragene Verbreitung des Virus und möglicherweise auch des CFS schließen lässt. Diese beunruhigende Vorstellung wird gegenwärtig intensiv geprüft. Die wichtigsten Schritte bestehen jetzt darin, die ursprünglichen Forschungsergebnisse zu bestätigen, verlässliche Testverfahren (Assays) für Biomarker zu entwickeln und dann die Pathophysiologie des XMRV sowie Behandlungsmöglichkeiten bei CFS, Prostatakrebs und möglicherweise anderen, mit Virusinfektionen zusammenhängenden Syndromen zu untersuchen, falls es solche gibt.

    PMID: 20425007 [PubMed - indexed for MEDLINE]PMCID: PMC2880572 [Available on 2011/5/1]

     

    Charakterisierung von durch eine XMRV-Infektion ausgelösten Antikörpern und Entwicklung von Immunassays für epidemiologische Studien

    Characterization of antibodies elicited by XMRV infection and development of immunoassays useful for epidemiologic studies

    Xiaoxing Qiu email, Priscilla Swanson email, Ka-Cheung Luk email, Bailin Tu email, Francois Villinger email, Jaydip Das Gupta email, Robert H Silverman email, Eric A Klein email, Sushil Devare email, Gerald Schochetman emailand John Hackett Jr email

    Retrovirology 2010, 7:68doi:10.1186/1742-4690-7-68

    www.retrovirology.com/content/7/1/68

    Published: 17 August 2010

    Zusammenfassung (vorläufige Fassung)

    Hintergrund

    Das Xenotropic Murine Leukemia Virus-related Virus (XMRV) ist ein humanes Gammaretrovirus, das kürzlich im Gewebe von Prostatakrebs und in Lymphozyten von Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom identifiziert wurde. Um die ätiologische Rolle einer XMRV-Infektion bei Krankheiten des Menschen zu bestimmen, bedarf es großangelegter epidemiologischer Studien. Die Entwicklung von Test-Assays zur Entdeckung von XMRV-spezifischen Antikörpern würde für solche Studien sehr förderlich sein. Die Art und die Kinetik der Antikörperreaktion auf eine XMRV-Infektion muss noch herausgefunden werden.

    Ergebnisse

    Drei Rhesusaffen wurden mit XMRV infiziert, um die Dynamik der Antikörperantwort zu bestimmen, die von der Infektion mit XMRV hervorgerufen wird. Alle Rhesusaffen entwickelten während der zweiten Woche der Infektion Antikörper auf das XMRV, und die vorherrschende Antwort richtete sich gegen das Hüllprotein gp70, das Transmembranprotein p15E und das Kapsidprotein p30

    Im Allgemeinen traten die Reaktionen auf gp70 und p15E früher und mit höheren Titern auf als die Reaktionen auf p30, insbesondere in der frühen Phase der Serokonversion. Antikörper auf gp70, p15E und p30 persistierten bis 158 Tage und wurden durch eine Re-Infektion beträchtlich angekurbelt und deshalb als brauchbare serologische Marker identifiziert. Drei Prototypen von Hochdurchsatz-Assays wurden entwickelt mit Hilfe von rekombinanten Proteien, um Antikörper auf diese viralen Proteine zu entdecken. Sowohl die gp70 als auch die p15E Prototypen zeigten eine 100%-Sensitivität, indem sie alle Western Blot (WB)-positiven fortlaufenden Blutproben von den XMRV-infizierten Rhesusaffen entdeckten, und sie zeigten eine gute Spezifizität bei Blutspendern (99.5-99.9%). Die Serokonversions-Sensitivität und Spezifität des p30-Prototyps betrug jeweils 92% und 99,4%.

    Schlussfolgerungen

    Diese Studie liefert die erste von Serokonversionsmustern, die von einer XMRV-Infektion ausgelöst werden. Die Art und die Kinetik der Antikörper-Antwort auf XMRV bei Primaten wurden vollständig charakterisiert. Außerdem wurden entscheidende serologische Marker identifiziert, die für die Entdeckung einer XMRV-Infektion brauchbar sind. Drei Prototypen von Immunassays wurden entwickelt, um XMRV-spezifische Antikörper zu entdecken. Diese Assays zeigten eine gute Sensitivität und Spezifität und können damit groß angelegte epidemiologische Studien über eine XMRV-Infektion beim Menschen fördern.

    Der vollständige Artikel ist hier als vorläufige PDF-Datei zugänglich. Die vollständig formatierte PDF- und HTML-Versionen sind in Vorbereitung.

    *********

    Aus Wikipedia: Serokonversion ist der medizinische Fachausdruck für das Entwickeln von spezifischen Antikörpern gegen Antigene eines Fremdkörpers im Rahmen einer Infektion oder einer Impfung, bzw. der Antikörperklassenwechsel im Verlauf einer Infektion von IgM (frühe Antikörper) zu IgG (späte Antikörper). Es handelt sich dabei um die serologische Antwort des Immunsystems.

     

     

    Die folgenden Informationen über eine Studie von Judy Mikovits und Kollegen ist einem Diskussionsforum von Cort Johnson entnommen. Eine ähnliche Studie wurde bereits 2009 veröffentlicht. Man hat Zytokinprofile bei 118 CFS-Patienten und bei 138 gesunden Kontrollpersonen erhoben und verglichen. Die Zahlen unten zeigen deutlich die signifikanten Unterschiede auf. Solche Immunprofile eignen sich ebenfalls zur Diagnose und können, so Mikovits, auch zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden, wenn XMRV-positive CFS-Patienten mit antiretroviralen Medikamenten behandelt werden.

     

    Type 1 IFN Pathyway Response to Viral Infection in Chronic Fatigue Syndrome

    Mikovits,J. Hagen,K. Peterson,D. Stephens,R. Lombardi,V.

    Whittemore Peterson Institute, Reno, NV, USA. Laboratory of Experimental Immunology, National Cancer Institute-Frederick, Frederick, MD, USA.

    118 CFS-Patienten
    138 Kontrollpersonen

    Zytokine/Chemokine

    CFS:

    IL-8: 1045
    MIP-1a: 763
    MIP-1b: 1985
    IL-6: 336
    TNF-a: 148
    IL-1b: 500
    IP-10: 98
    IFN-a: 35
    IL-13: 28
    IL-7 160

    Controls:
    IL-8: 13
    MIP-1a: 91
    MIP-1b: 164
    IL-6: 29
    TNF-a: 13
    IL-1b: 56
    IP-10: 32
    IFN-a: 60
    IL-13: 86
    IL-7: 60

    Guide to Chemokines/Cytokines:
    IL-8: RNase L & CMV aktiviert
    MIP-1a: Erhöht bei neurodegenerativen Erkrankungen
    MIP-1b: Erhöht bei neurodegenerativen Erkrankungen
    IL-6: Stimuliert chronische Entzündungen
    TNF-a: Stimuliert chronische Entzündungen
    IL-1b: Stimuliert chronische Entzündungen
    IP-10: Interferon Response Protein
    IFN-a: Stimuliert Makrophagen und NK-Zellen, um eine antivirale Reaktion auszulösen
    IL-13: Hemmt die inflammatorische Zytokinproduktion
    IL-7: Stimuliert die Vermehrung von B- & T-Lymphozyten & NK-Zellen

    Zusammenfassung und Schlussfolgerung
    Die Erstellung von Zytokin- und Chemokinprofilen in Kombination mit maschinellen logischen Algorithmen decken eine inflammatorische Signatur auf, die mit einer übermäßigen Expression von Herpesviren übereinstimmt und als diagnostisches Instrument für CFS eingesetzt werden kann.


    http://www.landesbioscience.com/journals/virulence/article/12486
    <http://www.landesbioscience.com/journals/virulence/article/12486>

    Addendum
    Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients
    with chronic fatigue syndrome

    Judy A. Mikovits, Vincent C. Lombardi, Max A. Pfost, Kathryn S. Hagen
    and Francis W. Ruscetti
    Volume 1, Issue 5
    September/October 2010

    This is an open-access article

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    In October 2009, we reported the first direct isolation of infectious
    xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV). In that study, we
    used a combination of biological amplification and molecular enhancement
    techniques to detect XMRV in more than 75% of 101 patients with chronic
    fatigue syndrome (CFS). Since our report, controversy arose after the
    publication of several studies that failed to detect XMRV infection in
    their CFS patient populations. In this addenda, we further detail the
    multiple detection methods we used in order to observe XMRV infection in
    our CFS cohort. Our results indicate that PCR from DNA of unstimulated
    peripheral blood mononuclear cells is the least sensitive method for
    detection of XMRV in subjects' blood. We advocate the use of more than
    one type of assay in order to determine the frequency of XMRV infection
    in patient cohorts in future studies of the relevance of XMRV to human
    disease.

    Authors
    Judy A. Mikovits
    Whittemore Peterson Institute; Reno, Nevada USA
    Vincent C. Lombardi
    Whittemore Peterson Institute; Reno, Nevada USA
    Max A. Pfost
    Whittemore Peterson Institute; Reno, Nevada USA
    Kathryn S. Hagen
    Whittemore Peterson Institute; Reno, Nevada USA
    Francis W. Ruscetti
    Laboratory of Experimental Immunology, Cancer and Inflammation Program;
    National Cancer Institute-Frederick; Frederick, MD USA

    This is an open-access article

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