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Artikel des Monats Oktober 2012 Teil 2
Kritische Stimmen zur Lipkin-Studie
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Bitte beachten Sie: 2012 hat sich herausgestellt, dass dieses XMRV keine Humaninfektion, sondern eine im Labor entstandene Chimäre war. Näheres unter Artikel des Monats Dezember 2012 - 1 auf dieser Website! |
Sie lesen auf dieser Seite:
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Die magischen Retroviren - mal sieht man sie, mal sieht man sie nicht eine Kritik an der Lipkin-Studie
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Mal sieht man es, mal sieht man es nicht - Jamie Deckoff-Jones' Kommentar zur Lipkin-Studie
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Wir müssen voranschreiten - Michael Snyderman, MD, über die Bedeutung seiner Erfolge im Kampf gegen seinen Blutkrebs mit antiretroviralen Mitteln und die Lipkin-Studie
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Die wissenschaftlichen Beweise für Mäuseretrovirus-verwandte Retroviren als ursächlich für ME
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Den Volltext der Lipkin-Studie finden Sie hier: http://mbio.asm.org/content/3/5/e00266-12.full Auszüge und weitere Informationen zur Lipkin-Studie finden Sie im |
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Die magischen Retroviren – mal sieht man sie, mal sieht man sie nicht Aus: http://me-advocacy.com/The_Magical_Retroviruses.html “Wenn man eine Zelle verändern kann, ist es nur noch ein kleiner Schritt bis zur Veränderung einer Maus, und wenn man eine Maus verändern kann, ist es nur noch ein kleiner Schritt zur Veränderung eines höheren Lebewesens, sogar des Menschen." Bericht von 1981, in dem Bedenken über die Zukunft des Genspleißens ausgedrückt werden. Erwin Chargaff 'Shaping Life in the Lab'. In Time (9 Mar 1981). Wir stehen kurz vor der Veröffentlichung der NIH-„Lipkin“-Studie, von der uns manche glauben machen möchten, dass sie in die eine oder in die andere Richtung entscheiden sollte, ob Menschen mit ME/CFS mit MRVs (Murine Leukemia Virus related Virus – Mäuseleukämievirus-verwandtes Virus) infiziert sind – ohne Berücksichtigung des Studiendesigns und der Mängel der Studie und der Fähigkeit einer einzelnen Studie, das zu erzielen, was in Wirklichkeit ein politischer Beschluss ist. Es wird keine entsprechende Studie für Menschen mit Prostatakrebs oder irgendeiner anderen damit zusammenhängenden Krankheit verlangt. Es sei denn, man interpretiert die Studie als positiv – hier soll Menschen mit ME/CFS wieder einmal nicht die Würde gewährt werden, die biomedizinische Forschung auf natürliche Weise voranschreiten zu lassen, und zwar unter Einsatz der Wissenschaft. Es ist für jeden Patienten mit kognitiven Dysfunktionen oder Menschen, die mit dem Forschungsgebiet nicht vertraut sind, schwierig, sich durch die Entwicklungen der letzten drei Jahre hindurchzufinden und sie zu verstehen. Um die Gemeinde der Patienten dazu in die Lage zu versetzen, wird dieser Artikel einen kurzen Überblick über das geben, was Tatsachen sind und was Fiktion und Spekulation ist.
Tatsachen über MLVs Mäuseleukämieviren (MLVs) sind Retroviren, die ihren Ursprung in Mäusen haben und von denen man weiß, dass sie bei Mäusen und anderen Tieren Krebs und neuroimmunologische Krankheiten verursachen. Es sind einfache Retroviren, die nur 3 Gene haben (gag, pol, env).
Beobachtungen bei ME/CFS, die durch MLVS erklärt werden können
Für und Wider
Die Studie der Blood Working Group Die Studie der Blood Working Group hatte das Ziel, Tests zu schaffen, die in der Lage wären, die Blutvorräte sehr schnell zu überprüfen. Diese hätten eine kurze Durchlaufzeit haben und für alle Sorten von Blut geeignet sein müssen, die von den Blutbanken gelagert werden. Keiner der Tests, die in den Veröffentlichungen von Dr. Mikovits und Dr. Ruscetti (Lombardi et al., 2009) verwendet wurden, hat diesen Kriterien entsprochen. Jeder dieser Tests hatte eine lange Durchlaufzeit und war für die Testung von Blutprodukten gedacht, wie sie bei den Blutbanken nicht gelagert werden. Deshalb wurden alle Tests, die in der Studie der Blood Working Group eingesetzt wurden, spezifisch für diese Blutvorräte neu entwickelt und waren alle unbewiesen im Hinblick auf ihre Fähigkeit, auf reproduzierbare Weise zu bestimmen, ob eine Person MLV-negativ oder MLV-positiv ist. Das betrifft auch alle Tests, die bei allen anderen Labors verwendet wurden, die an der Studie der Blood Working Group mitgearbeitet haben. Die Ergebnisse der Studie der BWG sind deshalb in Bezug auf den Zusammenhang von MRVs und ME/CFS bedeutungslos, weil es zurzeit nicht möglich ist, die Blutvorräte zu überprüfen. Denn die Studie hat zeigt, dass es derzeit keinen verlässlichen Test mit kurzer Durchlaufzeit gibt, der für eine massenhafte Überprüfung der Blutvorräte geeignet ist. “Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die gegenwärtigen Assays XMRV/MLV nicht reproduzierbar in Blutproben aufspüren und dass die Überprüfung der Blutspender nicht gerechtfertigt ist. (Simmons et al., 2011, Blood working group)
Was für ein Virus bin ich? Die Retroviren von Dr. Mikovits sind nicht vollständig sequenziert. Ursprünglich dachte man, dass Dr. Silverman das getan hätte. Man hat später herausgefunden, dass das VP62-Plasmid (ein synthetischer Virusstrang, kombiniert mit Bakterien), den er bereits 2006 geschaffen hatte, sein Labor kontaminiert hatte. Statt die Isolate zu sequenzieren, die man ihm geschickt hatte, sequenzierte er das Plasmid, was leicht aufgespürt werden kann, indem man auf die im Plasmid vorhandenen Bakterien testet. Keine der Virussequenzen, die in den fünf positiven Studien entdeckt wurden, sind jemals vollständig sequenziert worden. Das muss noch getan werden. Wenn man das einmal getan hat, wird auch bekannt sein, welcher Bezeichnung die Viren zugehören (xenotrop, polytrop, modifiziert polytrop). Obwohl die Bezeichnung, die gegenwärtig bei den Retrovirologen im Gebrauch ist, keine objektive Bedeutung hat und deshalb zurzeit abgelehnt werden sollte. Die gag-Sequenzen, die von Dr. Mikovits entdeckt wurden, wurden ebenfalls von Paolucci et al. (2012) entdeckt, und sie wurden von Mayer et al. (2012) in wilden Mäusen entdeckt. Das heißt nicht, dass es sich um das gleiche Virus handelt, aber dass sie infolge von Rekombination einen Virusabschnitt teilen, und das lässt darauf schließen, dass diese Viren ihren Ursprung in wilden Mäusen haben.
Die NIH “LIPKIN” STUDIE “Meine Bedingung zur Annahme dieses Auftrags der NIH und der klinischen und der Labor-Untersuchungen ist, dass jeder der Teilnehmer bedingungslos die Gruppenkriterien für die Definition der in dieser Studie untersuchten Fälle akzeptiert. Auch wurde von den Laborforschern gefordert, ihre Ergebnisse bei der Beendigung der Studie eindeutig zu bestätigen. Es wurden mehrere Monate benötigt, um klinische Kriterien für die Fälle und für die Kontrollen zu entwickeln und die Genehmigungen der Ethikkommissionen zu erhalten.“ (W. Ian Lipkin, 28. Dezember 2010)
Bevor die NIH-“Lipkin”-Studie nicht veröffentlicht ist, kann sie auch nicht vollständig durch Fachleute bewertet werden. Es sind jedoch bereits mehrere Fakten über die Studie bekannt, die ausschließen, dass dieser Artikel das letzte Wort ist.
Die ZukunftBevor nicht eine Forschung durchgeführt wurde, in der Personen untersucht werden, die objektiv definiert sind und in der bewährte Tests verwendet werden, von denen man zuvor nachgewiesen hat, dass sie funktionieren, sollte kein Weg der Erforschung dieser furchtbaren Krankheit aufgeben werden, weil sie etwa das politische Establishment in der Regierung und im Gesundheitswesen bedroht. Die Patienten können sich keine politische Intervention leisten, und die Menschheit kann das auch nicht.
Literatur Grossberg et al. (1997) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=grossberg%20JHK Lee et al. (2012) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lee%20Hanson%20mlv Lombardi et al. (2009) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19815723 Lo et al. (2010) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20798047 Mayer et al. (2012) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22771940 Paolucci et al. (2012). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Paolucci%20xmrv
Lipkin, W., Ian., 28 December
2011. A Message from CII Director W. Ian Lipkin Regarding the XMRV/MLV CFS/ME
Study.
http://cii.columbia.edu/blog.htm?cid=CalAzy
ME Advocacy, 13. September 2012 |
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Mal sieht man es, mal sieht man es nicht Blog von Jamie Deckoff-Jones vom 21. September2012 Die Lipkin-Studie begräbt das XMRV ein für allemal, lässt aber vollkommen das Problem außer Acht, dass da eine infektiöse Chimäre unterwegs ist, die ein sauberes Labor innerhalb weniger Tage kontaminieren kann und die in der Lage ist, Affen zu infizieren. Aber diese Chimäre war nicht im Blut der Patienten oder Kontrollpersonen dieser Studie. Soviel ist klar – vergessen wir die unwissenschaftliche Behauptung, dass diese Studie oder irgendeine andere Studie definitiv sei im Hinblick auf irgendetwas. Die Wissenschaft ist selbstkorrigierend, wie Dr. Lipkin uns erinnert hat, aber nur dann, wenn es sich nicht um ein abgekartetes Spiel handelt. Das ist eine Wiederholungsaufführung der definitiven Studie, die gezeigt hat, dass die MMR-Impfung nicht Ursache von Autismus ist, eine Studie, die ebenfalls die der umfassenderen Frage ausgewichen ist. Der Gebrauch des Wortes „definitiv“ sagt uns, dass wir es hier mit Politik zu tun haben und nicht mit Wissenschaft. Ein Taschenspielertrick. In dem Artikel [über die Lipkin-Studie] wurde nicht einmal versucht, über das eine positive Ergebnis zu spekulieren, dass 6% der Studienkohorte, Patienten wie Kontrollpersonen, mit einem Test kreuzreagierten, der entwickelt wurde, um SFFV zu entdecken, einem üblen Mäuseretrovirus [SFFV – Spleen focus-forming virus]. Was auch immer es ist, was sie mit diesem Antikörpertest aufspüren, der gegenüber demjenigen, der einst am WPI benutzt wurde „leicht modifiziert“ wurde – die verschiedenen PCR-Verfahren, die in dieser Studie eingesetzt und optimiert wurden, um XMRV und ein Stück eines „generischen“ [arttypischen] pMLV zu entdecken, konnten es nicht finden. Aber das heißt nicht, dass es nicht vorhanden ist. Ein junger Freund schrieb mir eine E-mail, nachdem er die Pressekonferenz gesehen hatte und bat mich, einen Blogeintrag zu machen, weil meine Blogs Hoffnung vermitteln würden. Ich bin mir nicht sicher, wie ich dies ins Hoffnungsvolle drehen kann, außer dass XMRV uns in die landesweiten Nachrichten gebracht hat mit der Botschaft, dass wir eine reale Krankheit haben. Es ist gut, dass es Menschen gibt, die unsere Krankheit erforschen, selbst wenn sie die Hypothese fallen lassen, die am besten passt. Zu der Frage meines Freundes, ob wir denn trotzdem noch Retroviren hätten, muss ich sagen, dass wir alle [endogene, d.Ü.] Retroviren haben. 8% des menschlichen Genoms bestehen aus retroviralen Sequenzen. Es wird mehr und mehr akzeptiert, dass diese Sequenzen in der Lage sind, bei manchen Menschen Probleme zu verursachen, ob sie nun vollständig replikationsfähige Viren sind oder nicht. SFFV ist ein replikations-defektes Virus, das bei Mäusen zu Krankheiten führt: The spleen focus-forming virus (SFFV) envelope gene, when introduced into mice in the absence of other SFFV genes, induces acute erythroleukemia. S Ruscetti [Das Spleen focus-forming virus (SFFV) Envelop-Gen induziert akute Erythrozytenleukämie, wenn man es Mäusen in Abwesenheit anderer SFFV-Gene einbringt.] Die Lipkin-Studie widerlegt in keiner Weise die Hypothese, dass einfache Tier-Retroviren, Alpha-, Beta- und Gamma-Retroviren, die parenteral [d.h. nicht über den Darm, d.Ü,] in Form von Impfstoffen oder aus anderen Quellen wie Hybridome, Xenotransplantate etc. eingeführt werden, sich rekombiniert und defekte endogene Retroviren gerettet und/oder neue und bislang nicht erkannte exogene Retroviren geschaffen haben. Die Existenz des XMRV stützt diese Theorie. Es hat so viele Gelegenheiten gegeben, bei denen so etwas passiert sein kann – abgesehen von der Möglichkeit, dass dies auch auf natürlichem Wege hat geschehen können. Das bedeutet, dass wir alle etwas leicht Unterschiedliches haben können. Was der Grund dafür sein kann, warum sie „es“ nicht finden. Ich persönlich weiß – als jemand, der Dr. Mikovits in diesem ganzen Schlamassel immer verteidigt hat – Dr. Lipkin zu würdigen dafür, dass er ihren Kampf gegen die Whittemores offen verteidigt hat. The scientist who put the nail in XMRV’s coffin. Mikovits, Ruscetti und Alter haben die schwierige Aufgabe gemeistert, einzugestehen, dass sie sich geirrt haben. Unsere Krankheit ist schließlich als „schwerwiegend und lebensbedrohend“ erachtet worden, um die schnelle Entwicklung von Medikamenten zu ermöglichen, sollte es denn irgendwelche Medikamente geben, die es wert sind, schnell entwickelt zu werden, was unwahrscheinlich erscheint, wenn keiner die wirkliche Ursache der Krankheit erforscht und man sich nur die nachgelagerten Auswirkungen ansieht. Ich will gar nicht einmal das Studiendesign, die Auswahl der Patienten, den Umgang mit den Proben oder die Tatsache kritisieren, dass die Patienten ihre eigenen Kontrollpersonen aussuchten etc. Ich akzeptiere unbesehen, dass Dr. Lipkin eine überzeugende Studie aufgestellt hat, um den letzten Nagel in den Sarg des XMRV zu schlagen. Das ist nicht überraschend. Ich habe angenommen, dass die Studie negativ ausfallen würde. Aber ich habe erwartet, dass die Autoren die intellektuelle Integrität besitzen würden, festzustellen, dass das Ausschließen des XMRV nicht gleichzeitig auch andere Retroviren ausschließt. Stattdessen haben sie der Presse ermöglicht, die Sache auf vorhersehbare Weise zu verzerren. Ich muss deshalb den Schluss ziehen, dass Dr. Lipkin hier für die Gastgeber spielt [die NIH, die die Studie finanziert haben, d.Ü.]. Seine Aufgabe war, die Sache zu erledigen und die abtrünnigen Wissenschaftler in die Gruppe einzupassen. Um sicherzustellen, dass keiner irgendwelche klinischen Studien mit antiretroviralen Mitteln macht, suggeriert die Studie, dass die Gemeinde der Patienten durch diese endgültige Veröffentlichung vor diesem schrecklichen Schicksal bewahrt wurde. Mikovits‘ Name gleich neben dem von Coffin. Auftrag erledigt. Aber selbst Coffin hat gesagt, dass es ein anderes Retrovirus geben könnte. Kluge Leute lassen Verzerrung und Halbwahrheiten zu. Für mich sieht das so aus, als ob wir wieder auf den Abfallhaufen zurückgeworfen worden wären. Aus dem Wall Street Journal: Viruses not to blame for chronic fatigue syndrome after all. Vielen Dank für diese Schlagzeile, Herr Wall-Street-Journal-Herausgeber, die eher für die Regenbogenpresse geeignet wäre. Warum glaube ich immer noch, dass Retroviren bei der Verursachung unserer Krankheit eine Rolle spielen, und das angesichts so vieler Beweise gegen das XMRV? Obwohl wir kein XMRV oder ein aktiv replizierendes Virus mit einer gewissen Sequenzhomologie mit einem Stück eines „generischen“ pMLV haben, ist die Verursachung durch ein Retrovirus nicht ausgeschlossen worden. Diese ist immer noch die beste Erklärung für alle beobachteten Phänomene. Diese Möglichkeit einer Retrovirusinfektion funktioniert als ein klinisches Modell, mit dem man die Symptome erklären und die Behandlungsansätze in einen Kontext bringen kann. Es erklärt sogar die offensichtliche, aber immer noch nicht erforschte Epidemiologie. Dr. Mikovits hat versucht, das zu sequenzieren, was sie für positive Kulturen hielt, die negativ auf XMRV waren. Sie hatte zu diesem Zweck bereits Briefe an die Patienten geschrieben. Dann gibt es da die Reaktion auf antiretrovirale Mittel. Dr. Snyderman hat erstaunliche Daten präsentiert, die die meisten Wissenschaftler, die in diese Geschichte involviert waren, gesehen und ignoriert haben. Er ist nicht geheilt, aber seine Leukämiezellen und seine zytokinproduzierenden Zellen sind unter der Behandlung zurückgegangen. Krebs behandelt wie eine chronische Krankheit, wie Diabetes oder AIDS. Ich glaube nicht, dass sie dumm sind, also wollen sie es nicht wissen. Warum denn nicht? Wenn die Reaktion von seit langer Zeit erkrankten ME/CFS-Patienten auf eine begrenzte Behandlung mit antiretroviralen Mitteln (nur Reverse-Transkriptase-Hemmer und Integrase-Hemmer) stabiler gewesen wäre, dann hätten wir diese Diskussion gar nicht. Aber sie war es nicht. Es gab anfängliche Reaktionen, die ermutigend waren, aber wenn man nicht weiß, wie es dann weitergehen soll, dann weiß man nach einer Weile nicht mehr, was passiert. Das heißt, wir wissen nicht, wie wir diese Medikamente anwenden sollen, aber es heißt nicht etwa, dass sie keinen Wert hätten. Vielleicht sollte man sie schubweise oder in geringer Dosis für einen N-Kettenabbruch einnehmen. Vielleicht ist ein Protease-Hemmer nötig, um eine volle Wirkung zu erzielen. Dr. Snyderman dokumentiert ein anhaltendes Ansprechen auf Kaletra. Der beste Fall, von dem wir einen Einzelfallbericht erhielten, war ein Teenager, der noch nicht lange krank gewesen war und der voll ansprach und die Medikamentengabe nach sechs Monaten beendete und der, soviel ich weiß, weiterhin gesund ist. Es ist mehr als traurig, dass dieser Fall nicht publiziert wurde. Während weitere Teenager an einer „unbehandelbaren“ Krankheit erkranken, verweigert man ihnen eine Behandlungsstudie mit bereits vorhandenen und sehr sicheren Medikamenten. Eine solche Behandlungsstudie hätte man für sehr viel weniger Geld als die zwei Millionen Dollar machen können, die ausgegeben wurden, um zu beweisen, dass es nicht XMRV ist. Ich habe dreimal versucht, Viraed abzusetzen, da wir ein Problem mit der Finanzierung des Eigenanteils für unsere Medikamente haben, und ich konnte es jeweils nicht. Ich werde innerhalb weniger Tage kränker und fühle mich schnell besser, wenn ich wieder anfange, es zu nehmen. Kann ich das beweisen? Nein, natürlich nicht. Die Krankheit an sich hat ja einen schwankenden Verlauf. Allerdings hatte ich kein Problem damit, die Einnahme von AZT oder Isentress zu beenden. Ich habe seit Juni unter enormem Stress gestanden, es kam eine Sache nach der anderen; eine der Zeiten im Leben, wenn eine Welle nach der anderen kommt und sie zu dicht sind, um sich zwischendrin zu erholen. Es geht mir ein wenig schlechter als zuvor, aber nur ein wenig. Ich bin sogar in der Lage gewesen, ein paar Mal auf dem Tandem zu fahren, nur fünf Meilen in flachem Gelände, aber ich hatte danach keine Zustandsverschlechterung. [Meiner Tochter] Ali geht es weiterhin ausgesprochen gut, mit Viraed und Isentress. Sie hat überlegt, ob sie die antiretrovirale Behandlung beenden sollte, hat sich aber entschieden, kein Risiko einzugehen, da sie weiterhin eine sehr, sehr langsame, aber kontinuierliche Besserung erlebt. Was für mögliche Nachteile gibt es außer den finanziellen Belastungen? Bei Ali kann ich keine erkennen. Ich bin in den letzten Jahren ziemlich gealtert, aber das entspricht auch meinem Alter und kam nach einer spät einsetzenden Menopause, so dass ich Viraed nicht wirklich dafür verantwortlich machen kann. Gestern habe ich von einem Patienten gehört, dem es mit AZT, Viraed und Isentress ein Jahr lang gut ging, dann aber für ein weiteres Jahr wieder auf seinen alten schlechten Zustand zurückfiel und dabei einige neue Symptome hatte, die möglicherweise auf die Medikamente zurückzuführen sind, aber man kann das nur schlecht nachprüfen. Wie ich schon sagte, wir wissen nicht, wie man diese Medikamente einsetzen sollte. Wir haben keine Möglichkeit, das zu überprüfen. Das heißt aber nicht, dass sie keinen Wert hätten. Aber Dr. Lipkin hat Dr. Racaniello gesagt: Ich weiß, dass einige in der Gemeinde – in der Gemeinde der Wissenschaftler – das Gefühl haben, dieses Geld sei nicht gut angelegt worden, aber Tatsache ist, ich denke, wir haben eine Menge Fehlschritte vermieden, wissen Sie, die infolge von klinischen Studien und solchen mit antiretroviralen Mitteln gemacht worden wären. Und hinzu kommt, wir konnten eine Probenbank aufbauen, die in den nächsten Jahren hilfreich sein wird. Und wir waren in der Lage, denke ich, die Aufmerksamkeit in der Gemeinde aufrechtzuerhalten. Dr. Snyderman, Ali und ich sind also Fehlschritte… Aus dem dritten Abschnitt des Artikels: Seit den Index-Publikationen sind Kliniken für die Behandlung des ME/CFS mit antiretroviralen Medikamenten aufgebaut worden… Das ist eine komplette Erfindung. Wo sind denn diese Kliniken? Es ist vollkommen falsch und unwissenschaftlich, irgendetwas anderes aus der Lipkin-Studie zu schlussfolgern, als dass sie kein XMRV oder eine spezielle pMLV-Sequenz gefunden haben. Das ist weit davon entfernt, dass es keine Viren oder sogar keine Retroviren bei CFS gibt. Wie kann es sein, dass zwei Millionen Dollar ausgegeben wurden, um uns zu erzählen, was wir bereits vor einem Jahr gewusst haben? Es gab kein reproduzierbares Testassay. Zwei Millionen Dollar und all die Anstrengungen, um zu beweisen, was es nicht ist. Drei Jahre lang haben wir darauf gewartet, dass die Gemeinde der Wissenschaftler der Sache nachgeht. Jetzt ist es ziemlich klar, dass die Sache fallengelassen wurde, während sie sich zusammendrängen, um einander zu gratulieren, was sie für eine tolle Arbeit gemacht haben. Der Status quo ist wiederhergestellt. |
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Von Michael Snyderman, MD Eintrag auf Jamie Deckoff-Jones' Blog vom 18. September 2012 Lesen Sie auch die Kommentare auf diesem Blog - unten ein Auszug
Liebe Mitpatienten, Ärzte und Wissenschaftler, Die Bemühungen, die Retroviren aufzuspüren und zu behandeln, die an der Pathogenese des CFS/ME, von neuro-immunologischen, Autoimmun- und neoplastischen Krankheiten beteiligt sind, werden nicht heute enden, trotz der negativen Ergebnisse der XMRV-pMLV-Studie. Ich habe CFS/ME und Krebs. Meine Daten stützen das Vorhandensein und die Bedeutung von Retroviren in der Pathogenese beider Krankheiten und das Potential von antiretroviralen Medikamenten, uns zu helfen. Meine Daten zeigen das Vorhandensein von klonaler Expansion der T-Lymphozyten, wobei es sich wahrscheinlich um CD8-Zellen handelt. Eine klonale Expansion der T-Lymphozyten zu haben ist nicht normal. Außerdem habe ich erhöhte Monozytenwerte (Monozytose). Ich habe mir 56 meiner Patienten mit verschiedenen Krebsarten angesehen, und die Hälfte davon haben ebenfalls eine feststellbare T-Lymphozyten-Expansion und Monozytose. Mein Argument ist, dass das, was ich bei mir selbst finde, ein verbreitetes Phänomen sein und tatsächlich bei Millionen von Menschen vorkommen könnte. Bei CFS/ME habe ich nicht nachgesehen, weil ich meine Praxis auf Hämatologie/Onkologie beschränke. T-Lymphozyten und Monozyten sind wichtig, weil sie permissiv gegenüber einer retroviralen Invasion sind [eine solche zulassen, d.Ü.] und weil sie für die Produktion von Zytokinen vorprogrammiert sind. Es ist anzunehmen, dass nach erfolgter Infektion die erhöhte Anzahl dieser Zellen zu erhöhten Zytokinwerten führt, die dann das Immunsystem deregulieren. Außerdem lassen Monozyten Mikroglia-Zellen entstehen, die in das Gehirn und das Rückenmark wandern und dort potentiell anormale Mengen an Zytokinen in unmittelbarer Nähe der neuronalen Elemente ausscheiden. Dr. Lipkin hat eine polyklonale Expansion von B-Lymphozyten als wichtiges Merkmal bei unserer Art von Krankheit erwähnt, und das könnte das Ergebnis von erhöhten Werten an Zytokinen sein. Tatsächlich hatten 50% meiner Patienten, die eine klonale T-Lymphozyten-Expansion und/oder eine Monozytose hatten, auch Autoimmun-Marker. Es ist begründet anzunehmen, dass wir jetzt den bekannten Zusammenhang zwischen Inflammation und Krebs und neurodegenerativen Krankheiten erklärt haben, und dass das alles auf die Retroviren zurückgeht. Meine Leukämie, meine Monozytose und meine klonalen T-Zellen haben schon zuvor auf AZT und Raltegravir angesprochen, und nach einem Rückfall gab es eine zweite Reaktion mit der Hinzunahme von Tenofir. Ich hatte gehofft, zeigen zu können, dass eine PI eine wertvolle Behandlung sein könnte und habe bis zu dem Rückfall gewartet, bis ich diese Kategorie von Medikamenten hinzufüge. Meine Leukämie reagierte darauf und kam parallel zur der Monozytose und der T-Zell-Expansion zurück, aber in einer etwas anderen Rate. Das letzte Schaubild zeigt, dass die klonalen T-Lymphozyten, die CD8-Lymphozyten und die Monozyten sich nach dem Rückfall bei AZT, Raltegravir und Tenovir erhöhten. Die Firma Quest hat 2011 die quantitative Bestimmung der TCRy eingestellt. Um mir einen Gefallen zu tun, hat Quest es nochmals durchgeführt, aber mit anderen Reagenzien, so dass die Ergebnisse des neuen Testassays nicht über die Ergebnisse von 2011 drübergelegt werden können. Bitte beachten Sie, dass die klonalen TCRy-Werte ein Verhältnis wiedergeben und keine absolute Zellzahl. Ich hatte das neue Testassay von den T-Zellen in der graphischen Darstellung erst später zur Verfügung, und ich habe anfangs nicht daran gedacht, auch nach den CD8-Zellen zu gucken. Nachdem der Rückfall eindeutig dokumentiert war, habe ich die PI, d.h. Lopinavir, hinzugefügt. Die T-Zell-Paramenter und die Monozyten sind in den nächsten 4-8 Wochen tendenziell weitergestiegen, bevor ein eindeutiger Abwärtstrend einsetzte. Die einzig vernünftige Erklärung für das, was mir passiert ist und für das, was ich bei der Hälfte meiner Krebspatienten gefunden habe ist, dass Retroviren in der Pathogenese unserer Krankheiten beteiligt sind. Bitte beachten Sie, dass ich nicht behaupte, diese Retroviren würden die Krankheiten verursachen, aber dass ich betone, dass Retroviren an der Pathogenese beteiligt sind. Die Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine genetische Anfälligkeit und die Exposition gegenüber Giftstoffen darüber entscheidet, ob eine infizierte Person eine Krankheit entwickelt und wie sie sich manifestiert. Für mich ergibt sich aus den Daten, die ich habe, klar, dass viele Menschen eine Anfälligkeit für die Entwicklung einer Krankheit haben, nachdem sie mit Retroviren infiziert wurde. Es ist nun die Sache der Wissenschaftler, diese Infektion und die Grundlage der genetischen Anfälligkeit aufzuspüren. Wenn es dann einmal einfache Methoden geben wird, um herauszufinden, wer infiziert ist und mit was er/sie infiziert ist, dann könnten Behandlungsstudien beginnen. Wir müssen vorwärts gehen. Michael Snyderman, MD
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Gerwyn schreibt:
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CFS ist keine Krankheitseinheit. Es ist ein Etikett, das man Menschen mit verschiedenen zugrundeliegenden Krankheiten verpasst hat, wobei jede Krankheit eine verschiedene Ursache hat. Zu sagen, dass CFS nicht durch ein Retrovirus verursacht wird, hat keine Bedeutung. Ist ein Retrovirus die Ursache für eine der Krankheiten, die unter dem Etikett CFS subsumiert werden? Ja, ich habe überhaupt keinen Zweifel. MLVs sind gewebegebundene Viren, und man findet sie nur selten im Blut. Zu jedem gegebenen Zeitpunkt findet man nur 2% der mononukleären Zellen des peripheren Blutes im Blut. Etwa 98% eines Virus mit sehr niedrigem Titer werden zu jedem gegebenen Zeitpunkt im Lymphgewebe sein. Nach diesen Viren im Blut zu suchen und dabei noch komplett unzuverlässige Testsassays zu verwenden, ist kriminell. Es ist offenkundig, dass der Weg, der uns vorwärts bringen wird, ist, Gewebeproben von Lymphknoten zu verwenden und eine Sequenz-unabhängige Vermehrung und eine Sequenzierung der nächsten Generation vorzunehmen. Ohne eine objektive Differenzialdiagnose, mit der man Menschen mit einer neuro-immunologischen Krankheit von denjenigen unterscheiden kann, die unter das Etikett CFS gefasst werden, ist ein Fortschritt unmöglich. |
Gerwyn schreibt weiter:
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Es gibt ein Gamma-Retrovirus, das man in einem kleinen Tiermodell zur HIV-Infektion einsetzt. Es verursacht Autoimmunität und Neurotoxizität bei einer Krankheit, die man als murines Aids bezeichnet. Das Virus, was diese Krankheit eigentlich verursacht, ist replikationsdefekt und wird als LP-BM5 def bezeichnet. Es wird begleitet von einem replikationsfähigen Virus mit der Bezeichnung LP-BM5 eco. Der Punkt ist, dass diese Klasse MLVs die CD20-B-Zellen infiziert und sie veranlasst, sich durch klonale Expansion zu vermehren, so dass sie sich gar nicht auf dem Weg über die Reverse Transkriptase replizieren. Wenn nacktes Virus in den Lymphknoten herausgefiltert wird, dann aktivieren die so infizierten B-Zellen schließlich sich formierende Plasma-B-Zellen und Gedächtnis-B-Zellen. Letztere kehren dann heim in das MALT- und das GALT-Lymphgewebe [MALT steht für Mucosa Associated Lymphoid Tissue: „Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe“, GALT steht für gut associated lymphatic tissue: darmassoziierte lymphatische Gewebe, d.Ü.]. Das gleiche geschieht, wenn ein APC [aktiviertes Protein C] ein LP-BM5-Virus einer B-Zelle in der Milz präsentiert. Deshalb ist die große Masse der Viruskonzentration in den Gedächtniszellen, die an sekundäres Lymphgewebe gebunden sind. MLVs werden auch latent in ruhenden B-Zellen und würden von daher nicht einmal Proteine produzieren. Eine unspezifische Inflammation könnte diese Zellen reaktivieren und ein HIV-ähnlichen Blip [eine intermittierende Virämie] im Blut erzeugen, aber ansonsten wären die Viren auf das sekundäre und tertiäre Lymphgewebe beschränkt. Wenn die MLVs sich im Menschen auf die gleiche Weise verhalten, dann wäre es beinahe ein Wunder, wenn man sie im Blut finden würde. Ich kann nur annehmen, dass die Aktivierung der peripheren mononukleären Blutzellen in der Originalstudie den Virustiter ausreichend erhöht hat, um nachweisbar zu werden. Die andere Möglichkeit könnte darin bestehen, dass eine Komponente der verzögerten Bearbeitung des Blutes, die durch die Blutabnahme eine TNF-alpha-Aktivierung ermöglicht, die Replikation des Virus durch eine NF-kappa-B-Erhöhung über den anerkannten Pfad stimuliert. |
Siehe auch den folgenden Aufsatz: The scientific evidence for murine related retroviruses as causal in myalgic encephalomyelitis. - anzunehmenderweise vom gleichen Autor.
http://meretroviruses.blogspot.co.uk/Die wissenschaftlichen Beweise für Mäuseretrovirus-verwandte Retroviren als ursächlich für MEEinleitung In menschlichen Zellen und im Plasma sind mehrere genetisch unterschiedliche, mit Mäuseretroviren verwandte retrovirale Nukleinsäure-Sequenzen entdeckt worden (1-3). Abbildungen mit dem Transmissionselektronenmikroskop haben gezeigt, das Mäuseretrovirus-verwandte Retroviren eine Typ-C-Morphologie haben und sich eindeutig in humanen Zellen replizieren (2). Bei infizierten Menschen sind spezifische Immunreaktionen beobachtet worden, die jenseits jeglichen vernünftigen Zweifels beweisen, dass die Viren sehr eng verwandt sind mit einer Virusfamilie, die bei Mäusen Krebs und schwere neurologische Krankheiten verursachen (2, 5). Proteine, die von in die DNA integrierter viraler DNA produziert werden, sind wiederholt mit Western Blot und Immunhistochemie-Färbetechniken beobachtet worden. Diese Proteine sind innerhalb von menschlichen Zellen und im Plasma entdeckt worden. Mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs-Färbungstechniken (FISH) sind auch im Zellkern von humanen Zellen solche Nukleinsäuren entdeckt worden (5). Diese Nukleinsäure wird als Copy-DNA bezeichnet und kann nur in den Zellkern eindringen, indem sie etwas ausbildet, was als Präintegrationskomplex bezeichnet wird. Nur sich replizierende Retroviren können das. Einige dieser Sequenzen können das. Einige dieser Sequenzen sind als zu xenotropen oder polytropen MRVs zugehörig beschrieben worden. Das lässt erkennen, ob diese Viren potentiell Mäuse infizieren können oder nicht. Es gibt eine erhebliche Verwirrung im Hinblick auf die Bezeichnung XMRV. Diese Bezeichnung ist einer speziellen proviralen DNA-Sequenz gegeben worden. Leider ist es höchst unwahrscheinlich, dass diese Sequenz mit irgendwelchen MRV-Sequenzen verwandt ist, die man beim Menschen gefunden hat. Um Verwirrung zu vermeiden, werden in diesem Artikel die MRV-Sequenzen, die man in der Humanpopulation gefunden hat, als HMRV bezeichnet und die künstlichen Sequenzen als AMRV, wobei A für „artificial“ (künstlich) steht. Es wird schnell offensichtlich, dass die verschiedenen Tests, die man darauf geeicht hat, das AMRV in Laborproben oder Affen zu finden, verständlicherweise nicht in der Lage waren, HMRVs in infizierten Menschen zu entdecken. Klinische Validierung Die Forscher, die HMRVs gefunden haben, haben alle Techniken eingesetzt, die in der Lage waren, eine breite Palette von genetisch unterschiedlichen viralen Sequenzen zu entdecken (1-3), und sie haben ihre Testassays so lange geeicht, bis sie in der Lage waren, Proteine oder Nukleinsäuren bei Menschen zu entdecken, von denen man wusste, dass sie infiziert waren, und zwar über die Verwendung anderer Ansätze oder beider Ansätze (4,5). Die Forscher, denen es nicht gelungen ist, irgendwelche Nachweise für MRVs zu finden, haben ihre Assays so konstruiert, dass sie nur in der Lage waren, die AMRV-Sequenzen oder AMRV-Protein in künstlichen Situationen zu finden (6-14). Die Arbeit von Danielson et al. ist besonders faszinierend. Sein Team war in der Lage, HMRV-env-Sequenzen zu finden, wenn eine Minimalkonzentration von provialer DNA erreicht war. Sie waren jedoch nicht in der Lage, gag- oder pol-Sequenzen zu entdecken. Die Technik, die sie eingesetzt haben, hat den Nachweis einer geringen Sequenzvariation im Vergleich zu der AMRV-Sequenz ermöglicht, konnte aber trotzdem keine gag- oder pol-Sequenzen entdecken. Das könnte einfach bedeuten, dass die gag- oder pol-Seqenzen nicht vorhanden oder aus irgendeinem Grund nicht zugänglich waren. Es könnte aber auch heißen, dass die gag- oder pol-Sequenzen sich so sehr von den AMRV-Sequenzen unterschieden, dass das Assay nicht in der Lage war, sie zu entdecken. In jedem Fall würde allein die Notwendigkeit einer minimalen Konzentration von DNA die Befunde von Groom (10) und Erlwein (7,8) erklären, die vergleichsweise winzige Mengen von DNA verwendet haben. Welche anderen Gründe sind für das Versagen der PCR verantwortlich? Selbst wenn ein HMRV dem AMRV genetisch sehr ähnlich ist, gibt es eine Reihe von Gründen, warum ein PCR-Assay daran scheitert, es bei einer infizierten Person zu entdecken. Die zwei häufigsten Gründe für das Versagen der PCR sind eine geringe Kopienzahl der Zielsequenz und das Vorliegen von sekundären Strukturen. Ersteres ist offensichtlich, aber vielleicht ist die Bedeutsamkeit des zweiten Faktors weniger offensichtlich, wenn es darum geht, das HMRV zu entdecken. Im Wesentlichen sind HMRVs sehr wahrscheinlich in die Promoterregionen (die CpG-Inseln) der Gene des Wirtsgenoms integriert, und es kann durchaus sein, dass sie in diesem latenten Stadium keine Proteine exprimieren (16, 18). Diese CpG-Inseln sind mit PCR nur sehr schwierig zu amplifizieren und erfordern Veränderungen in der Anlagerungstemperatur und der Zeit sowie Magnesiumkonzentrationen, die nicht erforderlich sind für die Entdeckung einer AMRV-DNA in einer aufgestockten Probe im Reagenzglas (in vitro) (19, 20). Von daher könnte das Assay daran scheitern, das HMRV in einer infizierten Person zu entdecken, wenn die PCR-Bedingungen, die verwendet werden, um die AMRV-DNA in vitro zu entdecken, nicht entsprechend angepasst werden. Das Vorliegen sekundärer Strukturen in diesen Bereichen könnte die Zielsequenz gegenüber einer solchen Anzahl von Primern sehr wohl unsichtbar machen, so dass die Amplifikation einer geringen Anzahl integrierter Viren bei der Amplifikation der DNA schlicht versagt. Oxidativer Stress bei neurologischen Krankheiten und wie dieser die PCR beeinträchtigt. Patienten mit ME haben ebenso wie Patienten mit anderen neuroimmunologischen Krankheiten hohe Werte an oxidativem Stress. Das kann zu einer oxidativ geschädigten DNA führen (21). Oxidative Schädigung von DNA ist ein sehr häufiger Grund für das Versagen der PCR (22,23). Das wäre eine sehr einfache Erklärung für das Versagen von PCR-Assays, die optimiert wurden, eine normale ungeschädigte DNA zu amplifizieren, wenn man sie verwendet, um HMRV bei geringer Zahl integrierter Kopien in einer oxidativ geschädigten DNA zu amplifizieren. Oxidativ modifizierte Virusproteine würden auch das Versagen verschiedener Serologie- (Antikörper-)Assays erklären, das HMRV zu entdecken. Gamma-Retroviren und ihr Zusammenhang mit Blut und Gewebe Die einfachste Erklärung für das Versagen, ein HMRV im Blut zu entdecken ist das natürliche „Zuhause“ der HMRVs. Die Arbeit von Onlamoon et al. (24) und anderen ist hier besonders lehrreich. Sie haben herausgefunden, dass das AMRV, was man Affen eingespritzt hat, sehr bald im Blut durch PCR nicht mehr nachzuweisen war, aber mit der gleichen Methode in Geweben leicht zu entdecken war. Auch die Antikörperreaktion ließ sehr schnell nach. Das ist typisch für das Verhalten eines sehr nah verwandten Gamma-Retrovirus, der der verursachende Krankheitserreger von Mäuse-AIDS ist. Dieses Virus infiziert und zerstört die Zellen, die benötigt werden, um eine Immunreaktion auf das Virus aufrechtzuerhalten (25). LP-bm5 def (wie das Virus bezeichnet wird) infiziert, aktiviert und residiert innerhalb der Plasma-B-Zellen (26). Diese Zellen sind, wenn keine Infektion vorliegt, selten – wenn überhaupt – im Blut, und von daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass eine PCR von Blutkomponenten oder Plasma dieses Virus entdecken würde, wenn man keine Verfahren zur Aktivierung einsetzt, die die Anzahl dieser Zellen in diesem Bereich erhöhen. Sequenzvariationen Einige Gruppen haben behauptet, dass das Fehlen von Sequenzvariationen bei manchen HMRVs darauf hinweist, dass sie eine Kontaminationen seien (27). Die alternative Erklärung ist, dass sie sich nicht wie HIV vermehren, sondern wie Delta-Retroviren (28), Beta-Retroviren (29) oder ein anderes Gamma-Retrovirus, LP-BM5 def (30). Weist der Integrationsort eines MRVs auf Kontamination hin? Es ist mindestens ein HMRV ist entdeckt worden, das in die Wirts-DNA integriert war (16, 17). Eine neue Studie hat behauptet, dass diese Integrationsorte Artefakte seien (31). Die Grundlage dieser Behauptung war die Tatsache, dass man nachgewiesen hatte, dass das infektiöse AMRV-Klon sich in einer Zell-Linie genau in das gleiche Nukleotid integriert hat wie in der Wirts-DNA. Nach Aussage der Autoren ist noch bei keinem Retrovirus diese Besonderheit nachgewiesen worden. Diese Behauptung ist als falsch erwiesen worden, da man bei zwei anderen, nah verwandten Gamma-Retroviren (32, 33) und HTLV-1 (34) genau diese Fähigkeit nachgewiesen hat. Von daher sind die Belege hinsichtlich der HMRV-Integration, die beweisen, dass mindestens eines ein sich replizierendes, infektiöses Retrovirus ist, solide und unabweisbar. Tatsächlich lässt ein kürzlich veröffentlichter Bericht von Dr. Paul Cheney darauf schließen, dass Studien an ME-Patienten in Belgien und Deutschland mit Hilfe von Sequenzierung der nächsten Generation integrierte HMRVs in einem beträchtlich höheren Ausmaß als bei gesunden Kontrollen entdeckt haben (35). Zukünftige Fortschritte Ein vehementer Kritiker der HMRV-Forschung wurde kürzlich mit dieser Aussage zitiert: „… die wissenschaftliche Arbeit ist erledigt…“ (36) Ich würde sagen, dass es überhaupt noch keine wirkliche wissenschaftliche Arbeit gegeben hat. Hoffentlich sind es die biopolitischen Studien, die jetzt erledigt sind, und hoffentlich können wir stattdessen jetzt Forschung auf naturwissenschaftlicher Grundlage bekommen. Ich möchte mit den Worten Robert Pirsigs schließen: „Ein Experiment ist nur dann ein Fehlschlag, wenn es auch daran scheitert, die infrage stehende Hypothese angemessen zu untersuchen, wenn die Daten, die das Experiment hervorbringt, weder in der einen noch in der anderen Richtung etwas beweisen.“ (37) Es ist Zeit, damit aufzuhören, einen Artikel nach dem anderen zu veröffentlichen, dessen Studiendesign so gestaltet ist, dass es lediglich die philosophischen Einstellungen der Autoren widerspiegelt und darin versagt, irgendwelche wissenschaftlich soliden Beweise hinsichtlich des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von HMRVs in den untersuchten Populationen zu liefern. Für ernsthafte Wissenschaftler wird es Zeit, die wissenschaftliche Methode der Forschung ernst zu nehmen. Rituximab Rituximab hat verschiedene Auswirkungen auf das Immunsystem, die mit einer Vernichtung (Depletion) der B-Zellen zusammenhängen können oder auch nicht. Einer möglicherweise überraschendsten Effekte ist die Verminderung der Th17-T-Zellproduktion (38, 39). Diese T-Zellen sind die Ursache von T-Zell-induzierter Autoimmunität und Neurotoxizität bei anderen Autoimmunkrankheiten wie MS. Das Zytokin- und Chemokinprofil, was man bei HMRV-positiven Menschen gefunden hat, steht im Einklang mit einem aktivierten, aber in Richtung Th17 verschobenen Immunsystem (40). Rituximab wirkt sich unmittelbar auf die Reduktion der IL-2-Werte aus und inaktiviert damit möglicherweise ein chronisch aktiviertes Immunsystem (41). Rituximab erreicht das durch die Hemmung der Produktion von NF-kappa B (42 –45), das ein weiterer entscheidender Vermittler von Autoimmunität ist. Rituximab erhöht außerdem die Funktion der regulatorischen T-Zellen (46, 47). Eine verminderte Funktion der regulatorischen T-Zellen ist auch eine weitere Hauptursache von Autoimmunität und Neurotoxizität. Der Nutzen, der von einem monoklonalen CD20-Antikörper ausgeht, steht in vollkommenem Einklang mit einer Krankheit, die durch eine Infektion mit einem Gamma-Retrovirus hervorgerufen wird. Das eng verwandte Gamma-Retrovirus, das Mäuse-AIDS (MAIDS) verursacht, könnte ein passendes Modell zur Erklärung sein. Dieses Virus baut sich in die DNA von infizierten B-Zellen ein und stimuliert die Gene, die eine Steigerung der Mitose (Zellkernteilung) hervorrufen (48). Das defekte gag-Protein, das in diesem Virus codiert ist, richtet im Immunsystem des befallenen Wirtsorganismus verheerenden Schaden an und führt zu schwerer Autoimmunkrankheit (49). Die Pathogenese wird durch das Vorhandensein von zahlreichen Autoantikörpern verursacht (50), von denen manche eine schwerwiegende und oft tödliche Neurotoxizität hervorrufen (51). Man weiß, dass dieses Virus die Plasma-B-Zellen und möglicherweise auch die Vorläufer-B-Zellen infiziert (52). Es verursacht die Pathologie durch eine Veränderung der B-Zell-Signalisierung über komplexe Mechanismen, zu denen die biochemischen Pfade p38 MAPK, ERK und andere gehören, was zu einer ausgeprägten Dysregulation des Immunsystems und zu Neuroinflammation führt (53). Rituximab blockiert die B-Zell-Signalisierung (54), und deshalb steht der Nutzen, der von Rituximab ausgeht, vollkommen im Einklang mit einer Krankheit, die durch HMRVs verursacht wird.
Literatur:
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