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Artikel des Monats Februar 2011 Teil 1

Neues zum dritten humanen Retrovirus XMRV/MLV

Bericht von Regina Clos

Wesentliche Fragen zur Verbreitung und dem pathogenen (krankheitsauslösenden)   Potential des XMRV sind noch immer offen und werden es auch noch für eine Weile bleiben, weil ihre Beantwortung intensiver Forschung bedarf:

• Wie verbreitet ist es in Europa, in Deutschland, bei ME/CFS-Patienten, bei anderen Krankheiten, in der Allgemeinbevölkerung?

• Welche Krankheiten ruft das Virus hervor bzw. befördert es?

• Ist es tatsächlich der zentrale pathogene Faktor des ME/CFS und anderer Krankheiten?

• Warum sind manche Angehörige XMRV-positiv und haben dennoch keine Symptome?

• Was dreht das XMRV sozusagen an?

• Wie sind die Übertragungswege? Wie können wir eine weitere Ausbreitung in der Bevölkerung verhindern?

• Sind unsere Blutbanken bereits infiziert?

• Welche Medikamente helfen den bereits Infizierten?

• Wie können wir Impfstoffe entwickeln?

Rückschläge durch Negativstudien

Viele Rückschläge im Hinblick auf die Beantwortung der Fragen ergaben sich aus mehreren europäischen und US-Studien, in denen die Forscher überhaupt kein XMRV bestimmen konnten, weder bei ME/CFS-Patienten noch bei gesunden Kontrollpersonen. Noch ist unklar, woran das liegt. Vermutet werden entweder ungeeignete Testverfahren oder eine falsche Behandlung der Blutproben, die das Aufspüren des Virus verhindern. Denn mehrere Studien haben gezeigt, dass das Retrovirus auch bei 3,2%-6,8% der (noch) gesunden Kontrollpersonen zu finden ist (siehe z.B. hier und hier), so dass eine Studie, die an mehreren hundert Blutproben überhaupt kein XMRV feststellt, möglicherweise methodische Probleme hatte. Andernfalls hätten sie zumindest einige wenige Fälle aufgespürt - selbst in Studien, die keine ME/CFS-Patienten oder Prostatakrebspatienten untersucht haben.

Auch die im Dezember 2010 in der Zeitschrift „Retrovirology“ erschienenen Studien, die nahe legen sollen, dass die XMRV-Funde lediglich auf eine Laborkontamination zurückzuführen seien, haben für erhebliche Unruhe gesorgt und einige zu dem voreiligen Schluss veranlasst, es handele sich nur um ein „Gerüchtevirus“. Ein Artikel in der Sonntags-FAZ vom 16.1.2011 breitet diese These aus (siehe Artikel des Monats Februar 2011 Teil 2). (Ein weiteres schlagendes Argument gegen diese Kontaminationsthese wird hier von dem Retrovirologen Vincent Racaniello ausgebreitet.)

Es gibt auch Stimmen, die meinen, das Virus käme nur regional (in den USA) vor. Eine gerade vom Robert-Koch-Institut veröffentlichte Studie legt das nahe.

Robert-Koch-Institut findet kein XMRV bei CFS- und MS-Patienten

Wissenschaftler vom Robert-Koch-Institut in Berlin und der Charité in Berlin haben 39 CFS-Patienten (nach Fukuda) und 112 Patienten mit Multipler Sklerose sowie 40 gesunde Blutspender auf XMVR untersucht. Man hat nach Antikörpern auf Gag- und Env-Proteine des XMRV gesucht, man hat mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) der Probanden sieben Tage lang kultiviert und daraus dann die DNA isoliert, man hat PBMCs kokultiviert und auf einer Zelllinie gezüchtet und das alles dann mit nested PCR auf das XMRV-gag-Gen untersucht. Aber man hat in keiner der untersuchten Blutproben, also weder bei Gesunden, noch bei MS-Patienten noch bei CFS-Patienten Antikörper gegen das XMRV gefunden oder mit der nested PCR XMRV-Gensequenzen gefunden. Das, so schlussfolgern die Forscher, spreche gegen einen Zusammenhang zwischen einer XMRV-Infektion und CFS oder MS in Deutschland.

Dem widersprechen jedoch mehrere Studien aus Europa (Großbritannien, Norwegen, Belgien, Deutschland - siehe weiter unten im Text), die das Virus bei einem hohen Prozentsatz der ME/CFS-Patienten und auch bei einem kleinen Prozentsatz der untersuchten gesunden Personen gefunden haben.

XMRV in Deutschland

Nicole Fischer et al. haben das Virus in Atemwegssekreten von 3,2% ihrer gesunden Studienkohorte gefunden, und bei immunsupprimierten Patienten bei 9,9%. ME/CFS-Patienten wurden nicht speziell untersucht.

Zunehmend werden auch in Deutschland die ersten XMRV-positiven ME/CFS-Patienten gefunden. Hierüber sind noch keine Einzelheiten bekannt, werden aber sicher in den nächsten Wochen und Monaten für Aufregung sorgen.

Fortschritte in den USA

In den USA hingegen scheint man über das Stadium des Abstreitens der Existenz des XMRV/MLV bereits hinaus zu sein. Es gibt eine Reihe von derzeit laufenden und geplanten Studien, die sich den oben genannten Fragen widmen.

Es gibt bereits eine unübersehbare Anzahl von Studien um das XMRV herum, die man in den Literaturlisten der neueren Veröffentlichungen findet (siehe z.B. hier).

Auch wenn man sich die Abstracts ansieht, die anlässlich des 1st International Workshop on XMRV: Antiviral Therapy & Infectious Diseases 2010_8 vorgestellt wurden, bekommt man den Eindruck, dass sehr viel geforscht wird. (siehe auch unten)

Studie über David Bells Lyndonville-Kohorte aus den 1980er Jahren

Eine besonders vielversprechende Studie wird jetzt von Maureen Hanson von der Cornell University, Ithaca, gestartet, und zwar auf der Ebene der National Institutes of Health, finanziert von den National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Sie und ihr Team wollen die Beziehung zwischen einer XMRV-Infektion mit dem funktionellen Status sowie Ko-Infektionen bei ME/CFS untersuchen. Sie erläutert die Ziele in ihrer Studienbeschreibung:

Eine NF-κB-Aktivierung stimuliert die Transkription und Replikation des XMRV in einer humanen B-Zelllinie und in Prostatakrebszellen

Eine bereits abgeschlossene Studie von Sakakibara/Tosato vom National Cancer Institute hat festgestellt, dass eine Aktivierung eines zentralen Schalters in der Immunabwehr, dem NF-κB, die Produktion des XMRV deutlich erhöhen kann. Das inflammatorische Zytokin TNFα, das das NF-κB aktiviert, steigert die Produktion des viralen Gag-Proteins in XMRV-infizierten Zellen beträchtlich. Außerdem hat man festgestellt, dass ein bestimmtes Protein des Epstein-Barr-Virus, das LMP1 (latent membrane protein 1), ein immanenter NF-κB-Aktivator, die XMRV-Transkription erhöht. Die Studienergebnisse lassen darauf schließen, dass eine Epstein-Barr-Infektion und andere Erkrankungen, die zu einer Aktivierung des NF-κB führen, die Ausbreitung des XMRV beim Menschen fördern können.

Von Mäusen und Menschen - der Ursprung des XMRV 

Niederländische Virologen und Mikrobiologen haben in ihrem Artikel „Von Mäusen und Menschen – der Ursprung des XMRV“ die Frage nach der Herkunft des dritten humanen Retrovirus aufgeworfen und interessante Hypothesen aufgestellt. Wie ist das XMRV in die Humanpopulation eingedrungen? Zwei verschiedene Wege diskutieren sie als Antwort auf diese Frage: entweder über eine direkte Übertragung des Virus von Mäusen auf den Menschen, wie man das wiederholt z.B. bei Hantaviren beobachtet hat, oder über den Einsatz von Produkten, die man mit Hilfe von Mäusen hergestellt hat, wie z.B. Impfstoffen. Sie stellen die Hypothese auf, dass Mäusezellen oder humane Zelllinien, die für die Produktion von Impfstoffen verwendet werden, mit einer sich replizierenden Variante von Vorläufern des XMRV, die im Genom der Mäuse kodiert sind, kontaminiert worden sein könnten. Auszüge:

NIH-Seminar zu CFS: gibt es da ein Virus?

Am 22. Februar 2011 wird es ein 2-stündiges XMRV-Seminar auf der Ebene der National Institutes of Health geben, das auch online verfolgt werden kann – und später wahrscheinlich online verfügbar sein wird. (http://videocast.nih.gov/summary.asp?live=9925) Als Autoren sind Shyh-Ching Lo (FDA), Fred Gill und Harvey Alter (beide National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases NIDDK) vorgesehen. Fred Gill ist ein Internist, der sich auf Infektionskrankheiten spezialisiert hat und diese Weiterbildungsprogramme für Ärzte auf Ebene der NIH durchführt. Es heißt, dass die NIH ein solches Seminar niemals durchführen würden, wenn es schwerwiegende Gründe für die Ergebnisse der Lo/Alter-Studie gäbe.

Seminar: Ist XMRV bereits in den Blutkonserven?

Äußerst interessant sind die Zusammenfassungen eines Vortrags von Judy Mikovits und Annette Whittemore, die man hier findet: Teil 1 und Teil 2

Behandlung als Ursachenklärung?

Möglicherweise finden derzeit bereits Versuche der Behandlung von MRV-infizierten Patienten mit antiretroviralen Mitteln statt, die eine vorläufige Antwort auf die Frage der Verursachung von Krankheit durch das Retrovirus liefern könnten. Wenn es den Patienten durch solche Mittel besser geht und sich messbare Parameter ändern bzw. normalisieren, dann kann man zumindest auf eine Mitverursachung schließen. Judy Mikovits sagte: „Wir haben Immunsystemprofile und wir können anhand des Immunsystems sagen, auf welche Weise das XMRV die Schäden anrichtet. Wir könnten also einen diagnostischen Test haben, der nach einer klinischen Behandlung eingesetzt wird, und dann können wir zeigen, dass das Immunsystem der Patienten wieder normal arbeitet. Das sind unsere neuesten Daten, die wirklich erstaunlich sind. Und genau das ist es, was wir wollen.“

Valerie Courgnaud schreibt in einem Kommentar zur Alter/Lo-Studie: „Da wir gegenwärtig keine Postulate haben, um einen kausalen Zusammenhang mit einem vorherrschenden Erreger und einer chronischen Krankheit mit genetischer Prädisposition zu beweisen, wäre es auch angebracht, Interventionsstudien durchzuführen. Tatsächlich wurde die Helicobacter pylori Hypothese über Magengeschwüre erst dann akzeptiert, nachdem Barry Marshall gezeigt hatte, dass die Beseitigung der Bakterien mit Antibiotika die Magengeschwüre heilen konnte.“ ... „In diesem kritischen Punkt sind Studien zum Nachweis des Wirkprinzips (proof-of-principle) gerechtfertigt, um herauszufinden, ob sichere antivirale Behandlungsansätze einen Einfluss auf CFS haben und ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen xenotropen oder polytropen MLVs und dieser lähmenden Krankheit gibt.“

Und schließlich die Bemerkung des Universitätsprofessors Andrew Mason aus der Washington Post: „Wenn es den Patienten besser geht, dann hört ab einem bestimmten Punkt die Debatte darüber auf, ob es (das Virus) die Krankheit verursacht und man sagt, die Behandlung wirkt und wir setzen sie jetzt ein.“

Die Ärztin Jamie Deckoff-Jones, die jetzt zur Leiterin der Clinical Services des Whittemore Peterson Instituts ernannt wurde, beschreibt in ihrem Blog wiederholt die Ergebnisse ihrer eigenen Behandlung und die ihrer ebenfalls XMRV-positiven Tochter mit antiretroviralen Mitteln. Auf ihrer Website finden sich neben immer wieder aktuellen Einträgen auch eine Sammlung wichtiger wissenschaftlicher Veröffentlichungen und Medienberichte. Ein wiederholter Besuch ist lohnenswert, wenn man auf dem Laufenden bleiben will.

XMRV auch bei anderen Krankheiten?

Harvey Alter betont, dass das WPI weit voraus sei mit der Erforschung den nächsten Fragen, nämlich nach der Übertragung des Virus zwischen Menschen, was es in den Zellen anrichtet und welche Konsequenzen das für den infizierten Menschen hat. Harvey Alter sagte, dass er sich jetzt noch weitere ME/CFS-Patienten ansehen will, ebenso wie Patienten mit anderen Krankheiten wie Hepatitis C, HIV, Fibromyalgie und Autoimmunkrankheiten, um herauszufinden, ob diese MRVs auch hier zu finden sind. Außerdem will er größere Gruppen von Blutspendern untersuchen, um die Gefahr der Übertragung der MRVs über Blut abschätzen zu können.

Zweitägiger XMRV-Workshop in den USA

Die im August 2010 veröffentlichte Studie von Harvey Alter hat eine Flut von Medienberichten ausgelöst und offenbar auch dazu geführt, dass das US-Gesundheitsministerium trotz der vielen Negativstudien dieses Retrovirus schließlich ernst nimmt. Es veranstaltete bald nach ihrem Erscheinen am 7.-8. September 2010 auf der Ebene der National Institutes of Health (NIH) einen XMRV-Workshop, bei dem sich mehr als 200 Forscher aus der ganzen Welt trafen und alles, was Rang und Namen in der Retrovirusforschung hat, anwesend war.

Hier wurden Studien von 41 verschiedenen Autoren bzw. Forschergruppen vorgestellt, und auch wenn sie nach wie vor sehr widersprüchlich sind, herrscht die Meinung vor, dass dies eine Folge von großen Unterschieden in der Gewinnung und Verarbeitung der Blutproben oder von unterschiedlichen oder nicht aussagekräftigen Untersuchungsverfahren ist. Man kann sich die Abstracts hier ansehen und die abschließende Diskussion des XMRV-Workshops gibt es hier als Online-Video.

Um zu einer Vereinheitlichung der Verfahren und einer Vergleichbarkeit der Studien zu kommen, hat der Direktor der NIH, Francis Collins, den Leiter des National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Anthony Fauci, gebeten, eine Multicenter-Studie an CFS-Patienten durchzuführen. Anthony Fauci hat seinerseits Ian Lipkin mit der Leitung dieser Studie beauftragt. Dieser sei ein „Virusjäger von Weltrang“. Er hat sich einen Namen beim Aufspüren des SARS- und des West-Nil-Virus gemacht.

Bei dieser neuen Studie werden frisch gewonnene Blutproben von 100 CFS-Patienten und 100 gesunden Kontrollpersonen untersucht, und zwar jeweils 25 aus vier verschiedenen Gebieten der USA, um eine geographische Vielfalt zu gewährleisten. Sie werden dann jeweils von der FDA (Food and Drug Administration), den CDC (Centers for Disease Control and Prevention) und dem Whittemore Peterson Institute untersucht. Mit diesem Vorgehen könne man herausfinden, ob das ein oder andere Labor besser in der Lage ist, das Retrovirus zu bestimmen.

Zu den beim XMRV-Workshop vorgestellten Studien gehören auch die folgenden:

XMRV in Großbritannien und Norwegen

Das WPI-Team hat das Virus bei 78% von 50 untersuchten ME/CFS-Patienten aus Großbritannien entdeckt – und bei 6-8% der gesunden Kontrollpersonen, die ebenfalls aus Großbritannien kamen. Lo/Alter haben die Blutproben der Patienten aus der britischen XMRV-Studie nochmals untersucht und noch mehr positive gefunden als das WPI. Eine norwegische Klinik, die Lillestrom Health Clinic, hat das Retrovirus kürzlich bei 50 von 80 untersuchten ME/CFS-Patienten gefunden, so dass das Argument, es käme nur in den USA und nicht in Europa vor, offensichtlich nicht mehr haltbar ist.

Behandlung von infizierten Krebspatienten

Eine weitere kleine Studie von Snyderman und Kollegen ist bereits in die Frage der Behandlung von XMRV-Infizierten eingestiegen. Man weiß, dass es bei Daniel Petersons Patienten, die während des Clusterausbruchs am Lake Tahoe Mitte der 1980er Jahre an ME/CFS erkrankten, ein erhöhtes Vorkommen von bösartigen Lymphomen gibt – verglichen mit der Allgemeinbevölkerung. Während die Häufigkeitsrate des Non-Hodkin-Lymphoms in den Vereinigten Staaten bei 0,02% liegt, entwickelten beinahe 5% der CFS-Patienten diese Krankheit. Man hat nun einige dieser Krebspatienten mit antiretroviralen Mitteln behandelt und nicht nur eine Besserung ihres Gesundheitszustandes erreicht, sondern auch eine Verringerung der Tumormarker und eine Normalisierung ihrer Zytokinprofile, einem Maß für entzündliche bzw. Abwehrprozesse im Immunsystem.

XMRV-Forschung an Rhesusaffen

Robert Silverman, der Entdecker des XMRV-Virus, und Kollegen haben Rhesusaffen mit XMRV infiziert, um zu sehen, wie sich das Virus im Körper verbreitet, wo am Ende das Virusreservoir ist und wie das Immunsystem darauf reagiert. Innerhalb von wenigen Wochen war das Virus weitgehend aus dem Blut beseitigt, wo es zu Beginn in hohen Konzentrationen injiziert worden war. Sogar die Antikörperantwort ging im Laufe der Zeit (Monate) verloren.

Jedoch fand man das Virus mehr oder weniger in jedem Organ, zumindest am Anfang, und man nahm an, dass es in den T-Zellen und in den B-Zellen durch den Körper transportiert worden war, die in der aktiven Phase der Infektion gebildet wurden. Die Organe, in denen das Virus anfänglich am stärksten konzentriert war, waren offenbar die Lymphorgane wie die Milz, die Leber und die mesenterialen Lymphknoten des Magen-Darm-Trakts sowie die Geschlechtsorgane, insbesondere das Epithel der Prostata und das Epithel des Gebärmutterhalses der weiblichen Makaken. Es hat den Anschein, dass Bronchial- und Nasensekrete und Sekrete der Geschlechtsorgane sowie Stuhl und Urin sehr wohl in der Lage sein könnten, dem Virus zu helfen, sich auf andere Makaken zu übertragen, insbesondere, wenn es aktiviert ist.

Im Verlauf der Zeit wurde die Infektion der verschiedenen Organe tendenziell beseitigt, entweder durch immunologische Mechanismen oder besonders auch durch Restriktionsenzyme, die es in fast allen Zellen gibt und die das Virus hypermutieren, so dass es nicht als kompetenter infektiöser Erreger persistieren kann. Das vielleicht Interessanteste von allem war, was passierte, als man den Makaken, bei denen das Virus offensichtlich vollkommen aus dem Blut beseitigt worden war, eine große Menge von Fremdpeptiden injizierte. Es gab eine sehr starke Reaktivierung von infektiösem Virus im Blut, was beweist, dass das Virus latent, aber persistierend unter der Oberfläche existiert und dass die XMRV-Infektion nicht aus allen Reservoirs vollständig beseitigt werden kann.

XMRV bei autistischen Kindern

Mikovits und Kollegen ist bei ihren Studien aufgefallen, dass viele XMRV-positive Mütter autistische Kinder hatten. Wissend, dass dieses Virus von der Mutter auf das Kind vererbt werden kann, untersuchte Mikovits eine kleine Zahl dieser Kinder und fand heraus, dass 40% XMRV-positiv waren. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen Autismus und XMRV herauszufinden, haben sie 66 Personen untersucht, die Familienmitglieder eines Elternteils oder eines Kindes mit einer neuro-immunologischen Krankheit sind. Man hat dann 37 Eltern und 29 Kinder untersucht. 17 der Kinder hatten eine Erkrankung des autistischen Spektrums, darunter ein dreijähriges Zwillingspaar mit Niemann-Pick-Typ-C-Syndrom, einer neurodegenerativen Krankheit, und 10 Kinder waren gesunde Geschwister. 17 der Kinder, also 58%, und 20 der 37 Elternteile (54%) waren XMRV-positiv. 14 der 17 autistischen Kinder - also 82% - waren XMRV-positiv. Das entspricht der Infektionsrate, die man auch bei ME/CFS findet.

Judy Mikovits hat in diesem Vortrag (Teil 2) am Ende ausführlich dargestellt, dass die von ihr untersuchten autistischen Kinder und jeweils ein oder beide Elternteile XMRV-positiv sind.

XMRV gehäuft in Familien

Paul Cheney, der eine Klinik in Asheville, USA, leitet, hat 47 Patienten untersucht (38 weiblich, 9 männlich) aus 24 Staaten der USA, Kanada und Australien. Ihre Symptome entsprachen der Fukuda-Definition. Durchschnittsdauer der Erkrankung: 19 Jahre. Von den 47 Patienten waren 35, d.h. 74,5% XMRV-positiv. Acht von 16 gesunden Familienmitgliedern und Freunden, die eng mit den Patienten zusammen lebten, waren ebenfalls XMRV-positiv. 24 der Patienten (51%) gaben an, dass auch andere Familienmitglieder CFS oder eine CFS-ähnliche Erkrankung hätten. 22 der Patienten (47%) berichteten über Krebserkrankungen in der Familie oder bei sich selbst (darunter Prostatakrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs und metastasierter Hautkrebs.) und 13 Patienten (28%) sagten, dass Mitglieder ihrer Familie an einer Autoimmunerkrankung litten. 45 Patienten (96%) hatten eine diastolische Dysfunktion. Über diese Anomalie der Herzfunktion hat Paul Cheney auch bei der Invest in ME Konferenz im Mai 2010 in London berichtet. Er führt diese Dysfunktion auf einen zellulären Energiemangel zurück.

Nächste Schritte in der XMRV-Forschung

Es geht also nicht mehr um die Frage, ob das Retrovirus überhaupt existiert, sondern man konzentriert sich jetzt auf die Frage der Standardisierung von Testverfahren, um all die anderen anstehenden Fragen zu beantworten.

Sandra Ruscetti vom National Cancer Institute (NCI) hat sich jedoch schon an die nächsten anstehenden Fragen gemacht und untersucht jetzt, welche Auswirkungen das XMRV auf das Immunsystem hat und wie man möglicherweise den Angriff des Virus auf das Immunsystem stören oder unterbinden kann. Sie untersucht auch die Toxizität der Virushülle und ob diese für einige der Symptome des ME/CFS verantwortlich sein könnte.

Nach Informationen aus gewöhnlich gut informierten Kreisen sind einige Studien, u.a. etliche des WPI, fertig und sollen in Kürze veröffentlicht werden. Vincent Lombardi, Co-Autor der Science-Studie von 2009, konzentriert sich derzeit darauf, zu untersuchen, wie XMRV das Immunsystem beeinträchtigt. Er geht davon aus, dass das XMRV bei ME/CFS möglicherweise eine Dysfunktion des Immunsystems verursacht, die zur Reaktivierung anderer latenter Viren im Körper führt. Er wird demnächst einen Artikel über inflammatorische Prozesse bei ME/CFS veröffentlichen, die sich aus heraufregulierten Zytokinen und Chemokinen ergeben. Er sagte, dass die verschiedenen Stadien des ME/CFS anhand bestimmter Muster dieser Marker unterschieden werden können.

Lombardi sagte, dass sie noch nicht wüssten, wo das Reservoir des XMRV im Körper infizierter Menschen sei. Es könne sein, dass es nicht in den Lymphozyten, sondern vielleicht im Knochenmark sei. Sie hätten auch Blutproben von Menschen mit diversen anderen Krankheiten wie atypischer multipler Sklerose, Autismus, Fibromyalgie und Lyme-Borreliose untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien würden demnächst veröffentlicht.

Cort Johnson hat hier eine Aufzählung der derzeitigen Aktivitäten und zu erwartenden Studien und Neuerungen im Jahr 2011 gemacht, die vielversprechend und hoffnungsvoll klingt. Es lohnt sich, gelegentlich auf seinem XMRV Research Buzz vorbeizuschauen, wo er ständig neue Entwicklungen protokolliert und auf verständliche Weise darstellt, ohne sie inhaltlich zu verfälschen. Länger Darstellungen und viele Hintergrundinformationen findet man hier.

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